desarrollar vacunas orales

Solo unas pocas vacunas, por ejemplo la de la polio y el rotavirus, pueden administrase por vía oral. La mayoría deben inyectarse. Los investigadores del Instituto Científico Weizmann sugieren que esto puede ser debido en parte a que el programa de entrenamiento de las células inmunes en el intestino tiene lugar en condiciones muy extremas. El Dr. Ziv Shulman y la estudiante de investigación Adi Biram investigaron este proceso en las células intestinales implicadas en la inmunidad a largo plazo mediante un novedoso método de imagen que capta todos los nichos de las células inmunes en un solo órgano. Los resultados ofrecen una nueva perspectiva que quizás, en el futuro, conduzcan al diseño de vacunas orales más efectivas.

La protección efectiva y duradera que se espera de una vacuna se origina en una respuesta que realizan las células inmunes llamadas linfocitos B. Cada una de estas células inmunes secreta un anticuerpo, una molécula que se une a un objetivo específico. Tras la exposición a una vacuna o a un patógeno invasivo, un programa de preparación selecciona los linfocitos B que tienen los anticuerpos más adecuados para atacar a esa amenaza en concreto, y se los admite en los nichos de entrenamiento especial de los ganglios linfáticos. Allí, estas células se someten a tandas de divisiones y mutaciones hasta que se crea un grupo de células productoras de anticuerpos perfeccionadas y con gran afinidad; estas células perduran en el organismo y le otorgan inmunidad incluso ante futuros retos a partir de esta amenaza concreta.

Shulman, que pertenece al Departamento de Inmunología del instituto, ha investigado este proceso de los ganglios linfáticos que se encuentran en casi todos los tejidos periféricos del cuerpo. Pero los órganos linfoides del intestino, además de alojar el entrenamiento de linfocitos B contra enfermedades patógenas, mantienen bajo control a las bacterias intestinales, lo que dificulta distinguir cada función por separado. Y los nichos inmunes especializados de los órganos son tan pequeños y están tan bien escondidos que es difícil estudiarlos con los métodos habituales. Shulman y Biram desarrollaron un modo de remover y captar la imagen de los órganos linfáticos del intestino, copiando el método neurobiológico «cerebro transparente», en el que el tejido se hace transparente y se observa el órgano con un microscopio estándar de fluorescencia basado en hojas de luz. Este método, según Biram, les permitió captar todos los nichos inmunes de un órgano y estudiar cómo estos compartimentos contribuyen a la aparición de la respuesta inmune. 

Más tarde, los investigadores analizaron los órganos linfoides del intestino de ratones que habían sido inmunizados por vía oral.

«Descubrimos que los órganos linfáticos del intestino funcionan según un grupo de normas diferentes a las del sistema linfático periférico», dice Shulman. De hecho, el sistema linfático intestinal no recoge antígenos a través del drenaje de tejidos, como ocurre en los ganglios linfáticos periféricos, sino que lo hace mediante la absorción activa de una vacuna o de partículas patógenas del interior del intestino. Y mientras que el sistema periférico es un sistema «capitalista» porque su objetivo es seleccionar y producir los anticuerpos más efectivos rápidamente, el sistema intestinal funciona siguiendo un principio más socialista, al menos al inicio. Es decir, los anticuerpos productores de células con cualquier nivel de afinidad tienen permitido dividirse y secretar anticuerpos como contraataque a la amenaza durante la respuesta temprana. Solo más tarde algunas de las que tienen mayor afinidad son admitidas en el campo de entrenamiento para poder mejorar.

A continuación, el grupo empleó su método para observar los linfocitos B del sistema linfático intestinal junto con las células «entrenadoras» que seleccionan las variantes con gran afinidad. Descubrieron que estas células interactúan físicamente con los linfocitos B dentro de pequeños nichos igual que lo hacen en los ganglios linfáticos periféricos. En otras palabras, había un «manual de entrenamiento» y estaba abierto en la página correcta. No obstante, a diferencia de los ganglios linfáticos periféricos, a las entrenadoras del intestino parecía faltarles una información crucial: no podían distinguir a los anticuerpos con gran afinidad de los anticuerpos con poca afinidad.

Según los investigadores, esta limitación podría deberse al complejo entorno en el que funcionan los órganos linfáticos: están expuestos a cantidades inmensas de antígenos de las bacterias intestinales siempre presentes. En este entorno, los antígenos administrados mediante una vacuna se perderían entre la multitud y se diluirían hasta tal punto que sería imposible seleccionar los linfocitos B basándose en su afinidad como anticuerpos. Cuando los investigadores aumentaron artificialmente los antígenos en el intestino de ratones, pudieron reactivar el programa de entrenamiento de las células para seleccionar los linfocitos B más adecuados.

«La respuesta de los anticuerpos del intestino tiene lugar en dos etapas», dice Shulman. «La primera es una reacción sin cuartel: hagamos lo que podamos con lo que tenemos. En esta etapa, se retrasa la selección basada en la afinidad, y se producen tanto anticuerpos con poca afinidad como con gran afinidad. En la segunda fase, las células inmunes deben llegar a los nichos en los que los antígenos adecuados se han acumulado con el tiempo, para que así pueda tener lugar el entrenamiento de afinidad. A diferencia del sistema linfático periférico, los niveles de antígenos de los nichos de células inmunes del intestino son en su mayoría demasiado bajos para estimular una generación eficaz de anticuerpos».

Shulman y Biram dicen que nuevas investigaciones sobre las reglas que controlan los órganos linfoides del intestino podrían conducir a nuevas formas de detectar antígenos y reclutar linfocitos B en los programas de entrenamiento de afinidad, permitiendo así el desarrollo de vacunas orales nuevas o mejoradas.

La investigación del Dr. Ziv Shulman está respaldada por el Instituto Morris Khan de Inmunología Humana; el Centro Integrado Moross contra el Cáncer; el Premio de Investigación Sir Charles Clore; la Fundación Rising Tide; la Fundación Azrieli; ta Fundación Irma y Jacques Ber-Lehmsdorf; la Fundación Benéfica Gerald O. Mann; y la Fundación de Caridad David M. Polen.

Los comunicados de prensa del Instituto Weizmann se publican en Internet en

http://wis-wander.weizmann.ac.il/, y también están disponibles en http://www.eurekalert.org/