El enfoque combinado ofrece esperanza a los pacientes con cáncer de pulmón que se vuelven resistentes a las drogas

Los fármacos para cáncer de pulmón de nueva generación han resultado eficaces en un gran número de pacientes, pero aproximadamente al año, los pacientes tienden a desarrollar resistencia a la terapia. Los investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias, en colaboración con médicos, han llevado a cabo un estudio en ratones, en el que utilizaron los fármacos existentes en una nueva combinación para ayudar a eliminar la posible resistencia al tratamiento. Sus hallazgos se publicaron recientemente en la revista Clinical Cancer Research.

El cáncer de pulmón es la causa más común de muerte por enfermedad maligna, que representa alrededor de una quinta parte de las muertes por cáncer en todo el mundo, según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud. Los nuevos fármacos tratan ciertos subtipos de este tipo de cáncer al dirigirse a las mutaciones genéticas características de cada subtipo.

En aproximadamente un promedio de 12 %, de pacientes con cáncer de pulmón, la mayoría de ellos no fumadores, la enfermedad maligna se debe a una mutación en un gen llamado EGFR. Este gen codifica un receptor que está enclavado en la membrana celular, sobresaliendo en ambas direcciones: su "cabeza", la parte externa en la superficie de la célula, se une con un factor de crecimiento que transmite una señal de crecimiento a la célula; las "piernas", la parte interna dentro de la célula, funciona como una enzima que transmite la señal al núcleo celular. El mensaje de crecimiento de EGFR impulsa a la célula a dividirse, lo que normalmente sirve para un buen fin, por ejemplo, ayudar a los tejidos a sanar, pero una mutación en la parte interna del receptor puede causar que la célula se divida de forma incontrolable y provoque cáncer.

Los pacientes con la mutación de EGFR pueden ayudarse de pequeñas moléculas conocidas como inhibidores de la quinasa, que bloquean la mutación, evitando que el EGFR genere una señal de división incontrolada.  Estos fármacos funcionan mucho mejor que la quimioterapia: Son más efectivos y causan menos efectos secundarios, y pueden tomarse como un comprimido en lugar de una inyección. El problema es, que de 10 a 14 mese muchos de los pacientes desarrollan una mutación secundaria en el EGFR. Esto causa que sus tumores recaigan porque permite que el EGFR evite el inhibidor de la quinasa.

En 2015, se aprobó para uso clínico un nuevo inhibidor de la quinasa conocido con el nombre comercial Tagrisso, que bloquea esta segunda mutación, cuando el tumor pulmonar comienza a crecer nuevamente. Tagrisso ayuda, pero generalmente no por mucho tiempo. De nuevo, de 10 a 14 meses una tercera mutación u otras alteraciones emergen en el gen EGFR, causando otra recaída.

"Esto, por supuesto, es una pesadilla para los pacientes, sus familias y los médicos", dijo el Prof. Yosef Yarden del Departamento de Regulación Biológica. "Ahora hemos desarrollado un nuevo enfoque que funciona en ratones y puede ayudar a aliviar esta situación frustrante si nuestro método demuestra que funciona en humanos."

En colaboración con médicos del Centro Médico Chaim Sheba en Tel Hashomer, Israel, el equipo de Yarden probó una terapia combinada. A los ratones implantados con células de cáncer de pulmón humano se les administró Tagrisso y un fármaco que bloquea el EGFR en la superficie celular. Este fármaco fue Erbitux, un anticuerpo que se une a la parte externa que sobresale del EGFR, lo que impide que la célula reciba el mensaje de crecimiento. El Tagrisso que se les dio funciona dentro de la célula, evitando que la parte interna de EGFR, la quinasa que estimula el crecimiento, transmita la señal de crecimiento.

Este intento original de una terapia combinada no tuvo éxito, probablemente porque cuando el EGFR está bloqueado en la superficie celular, llama a un "pariente" cercano, un receptor llamado HER2, para que aparezca en la membrana celular.  Así que en el nuevo estudio, los investigadores dieron a los ratones una terapia de combinación triple, que además de Tagrisso incluyó dos anticuerpos en lugar de uno: Erbitux y un fármaco llamado Herceptin, que bloquea HER2.

Esta vez el enfoque funcionó. Los tumores se redujeron sustancialmente y no volvieron a crecer, siempre y cuando los ratones recibieran el tratamiento de combinación triple. El uso de este enfoque en pacientes humanos debería verse facilitado por el hecho de que ambos anticuerpos son medicamentos ya aprobados para su uso contra otros cánceres: Erbitux se usa para cánceres colorrectales y Herceptin, para cáncer de mama.

"Si se confirma en humanos, la nueva terapia de combinación puede ayudar a extender la vida de muchos miles de pacientes con cáncer de pulmón que actualmente desarrollan resistencia a los inhibidores de la quinasa", dice Yarden.

El equipo de investigación incluyó a la Dra. Donatella Romaniello, Luigi Mazzeo, el Dr. Maicol Mancini, la Dra. Ilaria Marrocco, Ashish Noronha, Matthew Kreitman, el Dr. Swati Srivastava, el Dr. Soma Ghosh y el Dr. Moshit Lindzen del Departamento de Regulación Biológica, y el Dr. Tomer Meir Salame del Departamento de las instalaciones principales de Ciencias biológicas. Los científicos de Weizmann colaboraron con los Dres. Amir Onn y Jair Bar, médicos del Centro Médico Sheba.

Un modelo centenario para el origen de la vida obtiene importante confirmación

En 1924, el bioquímico ruso Alexander Oparin afirmó que la vida en la Tierra se desarrolló a través de cambios químicos graduales de moléculas orgánicas, en el "caldo primigenio" que probablemente existió en la Tierra hace cuatro mil millones de años. En su opinión, la compleja combinación de moléculas sin vida, uniendo fuerzas dentro de pequeñas gotas aceitosas, podría asumir facultades de vida: replicación autónoma, selección y evolución. Estas ideas fueron recibidas con importantes dudas, aún vigentes.

Treinta años después, cuando se descifró la estructura del ADN, se descubrió que esta molécula es capaz de auto replicarse, aparentemente resolviendo el enigma del origen de la vida sin recurrir a las gotas de Oparin. Pero los críticos argumentaron que la vida no solo necesita replicantes, sino también catalizadores enzimáticos para controlar el metabolismo. Otros 30 años pasaron antes del descubrimiento de que el ARN, componente clave en la transferencia de información del ADN a las proteínas, también puede ser una enzima. Así es como nació el concepto de "Mundo del ARN", donde la vida comenzó cuando el caldo primigenio dio origen a una ribozima, que puede replicar y controlar el metabolismo.

A pesar de esto, las dudas persistieron, porque un ribosoma replicante es una molécula altamente compleja, con una probabilidad insignificante de aparición espontánea en el caldo. Esto condujo a un concepto alternativo: redes mutuamente catalíticas, que permite la copia de conjuntos moleculares enteros. Esta idea se hace eco de la compleja combinación evolutiva de Oparin de moléculas simples, cada una con alta probabilidad de aparición en el caldo. Lo que quedaba era generar un modelo químico detallado que ayudaría a respaldar dicha narrativa.

El profesor Doron Lancet y sus colaboradores del Departamento de Genética Molecular del Instituto Weizmann de Ciencias, presentaron un modelo de este tipo. Primero, fue necesario identificar el tipo apropiado de moléculas, que pueden acumularse juntas y formar redes de interacciones mutuas de forma efectiva, en línea con las gotas de Oparin.  Lancet propuso lípidos, compuestos oleosos que forman espontáneamente las membranas agregadas que encierran a todas las células vivas. Las burbujas de lípidos (vesículas) pueden crecer y dividirse de manera similar a las células vivas. Así es como Lancet generó el concepto "Lipid World" (Mundo lipídico) hace dos décadas.

Para analizar las redes moleculares invocadas, han utilizado herramientas de biología de sistemas y química computacional, que permiten inculcar el rigor en el concepto un tanto efímero de redes mutuamente catalíticas.

En primer lugar, abordan en detalle la molesta pregunta de cómo los conjuntos de lípidos pueden almacenar y transmitir información por crecimiento y división de una generación a otra. Conciben una noción hasta ahora escasamente explorada de que lo que se propaga es la información de la composición, y muestran mediante simulaciones informáticas detalladas cómo sucede esto. Además, indican una profunda similitud de copiar dicha composición a la forma en que las células vivas en crecimiento y en proliferación conservan su información epigenética, la que es independiente de la replicación del ADN.  

En un artículo que acaba de aparecer en la revista Royal Society Interface Lancet y sus colaboradores informan una extensa inspección bibliográfica, que muestra que los lípidos pueden ejercer una catálisis tipo enzimático, similar a las ribozimas. Esta es una propiedad crucial para formar redes de interacción mutua. Posteriormente, los autores muestran, utilizando las herramientas de biología de sistemas y química computacional, que las gotas oleosas pueden acumular y almacenar información de la composición, y al experimentar fisión, transmitir la información a la progenie.   

Basándose en el modelo de computadora que desarrollaron, los científicos demostraron que las composiciones lipídicas específicas, llamadas "composomas", pueden sufrir mutaciones de composición, estar sujetas a la selección natural en respuesta a cambios ambientales e incluso someterse a una selección Darwinista. El profesor Lancet comenta que dicho sistema de información, que se basa en composiciones y no en la secuencia de "letras" químicas como en el ADN, recuerda al ámbito de la epigenética, donde los rasgos se heredan independientemente de la secuencia de ADN. Esto da crédito a la suposición de los científicos de que la vida pudo surgir antes de la llegada del ADN y el ARN. En su artículo, de hecho, delinean un camino químico que conduce a la aparición de material genético en el marco de las gotas oleosas.

El concepto de "Mundo lipídico" de Lancet depende de la cuestión de si había suficientes moléculas "hidrófobicas" similares al aceite en el caldo primigenio. Aquí también, los científicos describen una búsqueda exhaustiva de la bibliografía, según la cual existe una alta probabilidad de que tales moléculas estén presentes en la Tierra primitiva. Esta conclusión se vio reforzada por un estudio muy reciente que muestra que Encelado, una de las lunas de Saturno, tiene un océano subglacial (océano primordial) repleto de compuestos "hidrófobicos", algunos de los cuales podrían formar gotas similares al Mundo lipídico. El Prof. Lancet sostiene que estos hallazgos, junto con cálculos inovadores basados en modelos, muestran que la probabilidad de aparición de vida es relativamente alta, incluida la posibilidad emocionante de que Encelado albergue actualmente algunas formas de vida basadas en los lípidos.    

Cambiando de bando: La traición de un gen contra el cáncer

No sucede a menudo que los generales del ejército cambien de bando en medio de una guerra, pero cuando se está produciendo el ataque del cáncer, puede causar incluso que un gen que actúa como maestro defensor del cuerpo cambie de lealtad. Como se informó recientemente en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS, por sus siglas en inglés), los investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias han descubierto que la traición de este gen se puede producir de más formas de las que se apreciaban previamente.

Todas las células tienen este gen, conocido como p53. Este gen normalmente juega un papel central en la protección del cuerpo contra la enfermedad maligna, orquestando las defensas de la célula contra el cáncer y, a menudo matando a una célula potencialmente cancerosa si fracasa.  En aproximadamente la mitad de los pacientes con cáncer, el gen p53 dentro de las células cancerosas contiene alteraciones, mutaciones, que pueden dar como resultado la producción de una proteína p53 que no solo no suprime el cáncer, sino que incluso puede iniciar actividades que promueven el cáncer.

Pero además de las células cancerosas, un tumor maligno contiene una variedad de células no cancerosas y elementos de tejido conectivo, comúnmente conocidos como microambiente tumoral.  En las etapas iniciales del desarrollo del cáncer, el microambiente es hostil al tumor. El profesor Moshe Oren del Departamento de Biología Molecular y otros científicos encontraron en estudios anteriores que la p53 de las células del microambiente contribuye a esta hostilidad, bloqueando la propagación del cáncer. "Esta campaña de protección probablemente tenga éxito a menudo, de lo contrario las personas contraerían cáncer con más frecuencia de lo que realmente lo hacen", dijo Oren.

A medida que el cáncer progresa y se vuelve más maligno, el microambiente tumoral cambia gradualmente. Los científicos se refieren a este proceso como "educación": El microambiente está siendo incorporado por el tumor progresivo para promover, en lugar de restringir, el cáncer.

Entre las células captadas están los fibroblastos, que suministran al tejido "cemento" estructural. Inicialmente, estos ayudan a reclutar células inmunitarias contra el cáncer, pero ahora comienzan a liberar sustancias que estimulan el crecimiento, la invasión y la supervivencia del tumor. En esta etapa, estas células se denominan fibroblastos asociados al cáncer.

El nuevo estudio, realizado en el laboratorio de Oren codo con codo con colaboradores del Instituto Weizmann, muestra que la "educación" del microambiente, un término más apropiado sería probablemente el "lavado de cerebro", está dirigida en parte por la p53 de los fibroblastos. A medida que el cáncer crece, la p53 en los fibroblastos cambia de bando. Aunque la p53 en los fibroblastos asociados al cáncer no adquiere mutaciones como ocurre en las células cancerosas, se altera, sin embargo, de una manera que hace que cambie de restringir a promover el cáncer.

En el estudio, dirigido por el becario postdoctoral Dr. Sharath Chandra Arandkar, codo con codo con el colaborador departamental Prof. Benjamin Geiger, y con el Prof. Yosef Yarden y el Dr. Igor Ulitsky del Departamento de Regulación Biológica, los investigadores demostraron que la eliminación de la proteína p53 de los fibroblastos asociados al cáncer silenciando los genes de p53, causaron que estas células pierdan muchas de sus características de apoyo del tumor y se comporten más como fibroblastos normales. En particular, el silenciamiento de la p53 de los fibroblastos redujo la migración de las células cancerosas adyacentes en una placa de laboratorio, un cambio crucial, considerando que la migración invasiva facilita la diseminación metastásica del cáncer. Por otra parte, el silenciamiento de p53 en fibroblastos asociados al cáncer redujo en gran medida la capacidad de estas células para promover el crecimiento tumoral en ratones.

Los autores del estudio incluyeron a los Dres. de Weizmann Noa Furth, Yair Elisha y Nishanth Belugali Nataraj, y del Instituto de Farmacología Clínica Dr. Margarete Fischer-Bosch en Stuttgart, Alemania: el Prof. Walter Aulitzky y el fallecido Dr. Heiko van der Kuip, a cuyo recuerdo se dedicó esta publicación.

Encontrar maneras de "reeducar" a la p53 renegada en el microambiente tumoral para revertir su comportamiento y reprimir los tumores podría allanar el camino para el desarrollo de nuevas terapias que apunten al microambiente en lugar de a las células cancerosas mismas. De hecho, en los últimos años se están explorando cada vez más las estrategias dirigidas al microambiente del cáncer. La esperanza es que puedan ofrecer una nueva ventana de oportunidad para lanzar una terapia efectiva, porque el microambiente tiende a evolucionar más lentamente que las células tumorales plagadas de mutaciones.

La investigación del Prof. Moshe Oren cuenta con el apoyo del Centro de Oncología integrada Moross, que dirige; la Fundación Rising Tide; el Fondo de la Familia Comisaroff; la Fundación Pearl Welinsky Merlo; el Fondo de Investigación del Progreso Científico; la Fundación de Investigación Médica Dr. Miriam y Sheldon G. Adelson; y el Fondo Joel y Mady Dukler para la Investigación del Cáncer. El Prof. Oren es el titular de la Cátedra Andre Lwoff Professorial en Biología Molecular.

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Yarden

Respuesta al tratamiento en células cancerígenas: La abundancia de los receptores EGFR (fila superior) y HER2 (fila inferior) se reduce cuando las células se exponen a triple terapia: Tagrisso, Erbitux y Herceptin (columna derecha) y a los dos anticuerpos, Erbitux y Herceptin (segundo de la columna derecha), pero no cuando están expuestos solo a Tagrisso (segunda columna desde la izquierda) o a ninguna terapia (columna izquierda)

Lancet

Un "paseo" en el espacio de composición para un conjunto molecular del mundo lipídico, que se muestra en 3 dimensiones simplificadas. Un punto en la línea significa una composición específica a lo largo del eje del tiempo, donde las tres coordenadas son cantidades de los tres tipos diferentes de moléculas. Un composoma (fondo rosa) es un intervalo de tiempo cuando la composición se mantiene casi sin cambios, lo que indica la replicación de la composición.

Oren

Los efectos de p53 en fibroblastos asociados al cáncer en la migración de células cancerígenas: Las células cancerígenas (magenta) migran en dirección a los fibroblastos asociados al cáncer (amarillo) que expresan un gen p53 no mutado (izquierda); esta migración se ralentiza (centro) cuando se silencia p53 en los fibroblastos; cuando las sustancias liberadas por los fibroblastos asociados al cáncer se agregan a la placa del laboratorio, se restablece la migración (derecha)