El metabolismo del nitrógeno alterado podría indicar cáncer

01.08.2018

La tinción del tejido hepático normal (fila superior, cuatro imágenes desde la derecha) revela altos niveles de cuatro enzimas diferentes del ciclo de la urea (marrón o marrón rojizo), mientras que las muestras de cáncer de hígado (fila inferior, cuatro imágenes desde la derecha) tienen niveles bajos de estas enzimas. Por el contrario, los marcadores para el crecimiento celular son bajos en el tejido normal (fila superior, izquierda) y extremadamente altos en el de cáncer de hígado (fila inferior, izquierda). Imagen generada con la ayuda de la Dra. Raya Eilam

El nitrógeno es un componente básico de todas las proteínas del cuerpo, ARN y ADN, por lo que los tumores cancerosos están ávidos de este elemento. Los investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias, codo con codo con colaboradores del Instituto Nacional del Cáncer y otros, han demostrado que en muchos tipos de cáncer, el metabolismo del nitrógeno del paciente se altera, produciendo cambios detectables en los fluidos corporales y contribuyendo a la aparición de nuevas mutaciones en el tejido canceroso. Los hallazgos del estudio, publicados recientemente en Cell, pueden facilitar en el futuro la detección temprana del cáncer y ayudar a predecir el éxito de la inmunoterapia.

Cuando el cuerpo usa nitrógeno, genera a partir del sobrante una sustancia residual nitrogenada llamada urea en una cadena de reacciones bioquímicas que tienen lugar en el hígado, que se conoce como ciclo de la urea. Como resultado de este ciclo, la urea se expulsa al torrente sanguíneo y luego se excreta del cuerpo por la orina. En investigaciones anteriores, la Dra. Ayelet Erez del Departamento de Regulación Biológica de Weizmann demostró que una de las enzimas en el ciclo de la urea se había inactivado dentro de muchos tumores cancerosos, aumentando la disponibilidad de nitrógeno para la síntesis de una sustancia orgánica llamada pirimidina, que a su vez, es compatible con la síntesis de ARN y ADN y el crecimiento canceroso.

En el nuevo estudio, conducido junto  con el Prof. Eytan Ruppin del Instituto Nacional del Cáncer y otros investigadores, el equipo de Erez identificó con precisión una serie de alteraciones definidas en enzimas adicionales del ciclo de la urea, que en conjunto aumentan la disponibilidad de compuestos nitrogenados para la síntesis de la pirimidina. Estas alteraciones conducen al aumento de los niveles de pirimidina en el tumor y predisponen al cáncer a mutaciones.

Cuando los investigadores realizaron cambios en la expresión de las enzimas del ciclo de la urea en tumores de cáncer de colon en ratones, estos ratones, a diferencia del grupo de control, tuvieron niveles más bajos de urea en la sangre y niveles detectables de pirimidina en la orina. Después, los investigadores examinaron los registros médicos de 100 pacientes con cáncer pediátrico tratados en el Centro Médico Sourasky  de Tel Aviv para verificar sus niveles de urea. "Descubrimos que el día de su ingreso en el hospital, los niños con cáncer tenían niveles significativamente menores de urea en sangre, en comparación con los niveles documentados de urea en niños sanos de la misma edad", dijo Erez.

Estos hallazgos sugieren que la desregulación del ciclo de la urea en el hígado y en los tumores puede conducir a la generación de marcadores relacionados con el nitrógeno que facilitarán la detección temprana del cáncer. Las pruebas futuras pueden basarse en datos que combinará las mediciones de los niveles de urea en la sangre y de la pirimidina en la orina, para dar la voz de alarma de que el cáncer puede estar al acecho en el cuerpo.

"Las pruebas estándar de laboratorio verifican los niveles altos de urea en sangre, pero ahora estamos demostrando que los niveles bajos también pueden indicar un problema", dijo Erez. "Las células cancerosas no desperdician nada, utilizan la mayor cantidad de nitrógeno posible en lugar de eliminarlo en forma de urea, como lo hacen las células normales". 

Además, después de examinar grandes conjuntos de datos genómicos sobre el cáncer, los investigadores descubrieron que la desregulación del ciclo de la urea es frecuente en muchos tipos de cáncer y que está acompañada de mutaciones específicas resultantes del aumento en la síntesis de pirimidina.

Estas mutaciones relacionadas con la pirimidina son una espada de doble filo. Por un lado, hacen que el cáncer sea más agresivo, reduciendo la supervivencia de los pacientes, pero también generan fragmentos de proteínas que hacen que el tumor sea más "sensible" que la media al impacto del sistema inmune. Por lo tanto, es más probable que los tumores con un ciclo de urea desregulado sean susceptibles a la inmunoterapia, en la que los mecanismos inmunes del paciente se dirigen a combatir el tumor. De hecho, un análisis de pacientes con melanoma reveló que aquellos con tumores caracterizados por enzimas desreguladas del ciclo de la urea tenían más probabilidades de responder a la inmunoterapia que aquellos sin estas características. Cuando los investigadores indujeron la desregulación de las enzimas del ciclo de la urea en tumores cancerosos en ratones, descubrieron que estos ratones respondían mucho mejor a la inmunoterapia que aquellos que portaban tumores con una actividad intacta de las mismas enzimas.

Si estos hallazgos se confirman en estudios más amplios en animales y humanos, pueden conducir a una prueba que ayude a evaluar las posibilidades de éxito de la inmunoterapia con base en la tinción de biopsia, en lugar de en un análisis genómico que es mucho más complicado de realizar. La desregulación en los niveles de expresión de las enzimas de urea en el tejido tumoral sugeriría que el paciente tiene más probabilidades de responder a la inmunoterapia.

"Otra posibilidad que vale la pena explorar es si la manipulación genética del tumor para inducir dicha desregulación antes de la inmunoterapia puede aumentar la efectividad de la terapia", dijo Erez. Esta manipulación implicaría alterar deliberadamente el ciclo de la urea tumoral con la esperanza de que esta alteración genere mutaciones relacionadas con la pirimidina en las proteínas, ayudando al sistema inmunitario a identificar y destruir el tumor. 

Entre los participantes del estudio se encontraban la Dra. Lital Adler, la Dra. Narin Carmel, Shiran Rabinovich, el Dr. Rom Keshet, la Dra. Noa Stettner, el Dr. Alon Silberman, Hila Weiss y Sivan Pinto del Departamento de Regulación Biológica, la Dra. Lilach Agemy y el Prof. Avigdor Scherz del Departamento de Ciencias de las Plantas y el Ambiente, Dra. Raya Eilam del Departamento de Recursos Veterinarios, los Dres. Alexander Brandis, Sergey Malitsky y Maxim Itkin del Departamento de Instalaciones de Ciencias Naturales, Shelly Kalaora, Dr. Ronen Levy y la Prof. Yardena Samuels del Departamento de Biología Celular Molecular, y la Dra. Noam Stern Ginossar del Departamento de Genética Molecular - todos del Instituto Weizmann de Ciencias; el Dr. Joo Sang Lee, Hiren Karathia, Noam Auslander y el Prof. Sridhar Hannenhalli de la Universidad de Maryland; Daniel Helbling y el Dr. David Dimmock de Medical College Wisconsin; la Dra. Qin Sun y el Dr. Sandesh CS Nagamani del Baylor College of Medicine; Eilon Barnea y el Prof. Arie Admon del Technion - Facultad de Tecnología de Israel; Miguel Unda y el Prof. Arkaitz Carracedo del Hospital Universitario de Basurto en Bilbao, España; El Dr. David M Wilson III del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento; y el Dr. Ronit Elhasid del Centro Médico Telras Sourasky.

La investigación de la Dra. Ayelet Erez está respaldada por la Fundación Adelis; la Fundación Rising Tide; el Fondo de la Familia Comisaroff; el Fondo Irving B. Harris para Nuevas Direcciones en la Investigación sobre el Cerebro; y el Consejo Europeo de Investigación. La Dra. Erez es titular de la Cátedra de Desarrollo profesional Leah Omenn. 

 

Un algoritmo que rivaliza con expertos podría salvar vidas

Una iniciativa conjunta del Instituto Weizmann de Ciencias y la Universidad de Nueva York ganó recientemente el primer puesto en una competición por la innovación en ecocardiografía


equipos para ecografías han disminuido tanto en tamaño como en precio los últimos años, tanto asi que se han convertido en el estándar en hospitales y clínicas de todo el mundo. Pero la ecografía actual aún necesita de un experto altamente formado para adquirir la imagen e interpretar los resultados, y esto ha impedido su uso en ciertos lugares, por ejemplo, en urgencias. En una iniciativa conjunta que llaman On-Sight, científicos informáticos del Instituto Weizmann de Ciencias y un cardiólogo de la Facultad de Medicina de la NYU se han unido para desarrollar un sistema automatizado que guía al operario en la adquisición de las imágenes y después interpreta con precisión los resultados para los médicos. Recientemente, esta empresa quedó en primer lugar en el tercer Echovation Challenge de la Sociedad Estadounidense de Ecocardiografía.

 

Un ecocardiograma es un tipo de ecografía que mide la fracción de eyección del corazón, es decir, la fracción de sangre en la cavidad cardíaca izquierda que se expulsa al resto del cuerpo durante un latido del corazón.

Esto se considera la medida más fiable de la función cardíaca, y si se pudiera usar para un diagnóstico inmediato, esta prueba podría salvar vidas.

El premio de 2018 se anunció en la convención de la Sociedad en Nashville. Se escogió a On-Sight por encima de más de 30 participantes, ya que sus resultados en tiempo real pueden ayudar a los médicos, incluso a los médicos no especialistas o residentes, a hacer un diagnóstico rápido y fiable.

Para probar el sistema, el algoritmo On-Sight compitió contra cuatro expertos en ecocardiografía, analizando electrocardiogramas de 114 personas comparando los resultados con los de ellos. Los resultados fueron impresionantes: El algoritmo fue tan minucioso como el de los médicos a las fracciones de eyección externa de esos corazones.

Los técnicos experimentados en ecografías se someten a horas de formación, años de práctica y cursos de formación continua. ¿Cómo se enseña a un ordenador a ver lo que estos expertos formados ven? Los algoritmos de On-Sight emplean una llamada red neuronal central, que se basa en inteligencia artificial y aprendizaje geométrico automático. Este tipo de sistema combina la forma basada en la red en la que nuestros propios cerebros recogen información y establecen conexiones con la capacidad de un ordenador para absorber rápidamente grandes cantidades de información y centrarse en una tarea en particular. El Prof. Yaron Lipman del Departamento de Informática y Matemáticas Aplicadas del Instituto Weizmann de Ciencias es un experto en el nuevo campo del aprendizaje geométrico automático, que agrega capas de complejidad a las redes neuronales de la máquina. De esta forma, los diagnósticos "intuitivos" de los numerosos expertos se traducen en los resultados más definitivos de las pruebas médicas. 

El equipo de On-Sight también incluye al Dr. Achi Ludomirsky, un experto en cardiología pediátrica de la Facultad de Medicina de la NYU, Itay Kezurer, cofundador y futuro Director de Tecnología, y el Dr. Yoram Eshel, Director Ejecutivo de la empresa.

El grupo optó por enfocarse en la ecografía cardíaca porque un diagnóstico precoz tiene un gran potencial para salvar vidas en este campo. Además de los ámbitos de atención de emergencia y de urgencia, esperan que la tecnología se utilice finalmente en residencias de ancianos, clínicas deportivas, ambulancias y países en desarrollo.

La investigación del Prof. Yaron Lipman está respaldada por el Consejo Europeo de Investigación.

 

Congelar huevos de mosca para el futuro

WISe, el club de emprendedores de los estudiantes del Instituto Weizmann de Ciencias, ayudó a tres antiguos alumnos a encontrar una nueva empresa que podría fomentar el mercado de insectos comestibles                        

Las moscas están repletas de proteínas y grasas nutritivas; y crecen rápidamente alimentadas con residuos orgánicos. Una mosca en particular, la mosca soldado negra (Hermitia illucens), podría proporcionar una fuente alternativa y sostenible de proteína en la alimentación animal, y las empresas de todo el mundo están estudiando esta posibilidad. Una nueva empresa fundada por tres recién graduados del Instituto Weizmann de Ciencias quiere avanzar en la industria de insectos comestibles congelando los huevos de estas moscas para que los productores puedan planificar y controlar su producción mejor.

El interés en los insectos comestibles ha crecido en los últimos años, ya que ha quedado claro que el uso actual del 80 % de las tierras agrícolas del mundo para alimentar animales es insostenible. Las moscas soldado negra se consideran excelentes candidatas para fuentes alternativas de proteínas porque no muerden ni transmiten enfermedades, y sus larvas crecen rápidamente a miles de veces su tamaño original, todas en desechos orgánicos como cáscaras de cítricos o carne podrida. Una vez que crecen, se pueden moler en harina para hacer un aditivo nutritivo para la alimentación de los animales.

 

Los tres recién graduados del Instituto Weizmann de Ciencias: los Dres. Yuval Gilad, Idan Alyagor y Yoav Politi llamaron FREEZEM a su empresa. Como su nombre indica, están desarrollando una forma de congelar criogénicamente los huevos de la mosca para que sigan siendo viables. La tecnología para congelar huevos de mosca, dicen, es diferente a la utilizada para congelar óvulos o bacterias humanas, y son los primeros en ofrecer este desarrollo.

La idea de congelar huevos es dividir en dos el ciclo de vida de la mosca: Por un lado, la etapa reproductora, de puesta de huevos y, por otro, las larvas en crecimiento. Esto permitiría a los productores concentrarse en las cantidades, condiciones y plazo correctos para producir la mayor cantidad de insectos. "Así como los agricultores modernos compran semillas, los productores de insectos comestibles comprarán huevos congelados, los descongelarán y harán crecer las larvas", dijo Gilad. El mercado mundial de insectos comestibles ya se estima en 100 millones de dólares, pero el comercio de alimentos para animales tiene un valor de alrededor de 400 mil millones. Eso significa que el mercado potencial para dichas fuentes de proteínas alternativas sostenibles como la harina de insectos es enorme. Los tres fundadores de FREEZEM esperan que su tecnología sea el impulso necesario para que las moscas en crecimiento sean eficientes, rentables y competitivas en este mercado.

La empresa se concibió en WISe, el club de emprendimiento para los estudiantes del Instituto Weizmann de Ciencias. Gilad y Politi han sido amigos desde la guardería; conocieron a Alyagor a través del club. Los tres habían querido pasar del mundo académico al industrial, y WISe, a través de reuniones con emprendedores y empresarios industriales, les dio las herramientas necesarias para desarrollar un modelo de negocio y fundar su empresa. Recientemente firmaron un acuerdo con Yeda, el brazo de transferencia de tecnología del Instituto Weizmann, y Yeda también ha invertido en FREEZEM. 

 

Para obtener más información:

News@weizmann.ac.il

https://wis-wander.weizmann.ac.il/

 

 

 

Please share if you found this interesting:

 

 

 

 

Instagram