Gestörter Stickstoff-Stoffwechsel könnte Krebs verursachen

01.08.2018

Die Färbung von normalem Lebergewebe (obere Reihe, vier Bilder von rechts) zeigt hohe Werte für vier verschiedene Harnstoffzyklus-Enzyme (braun oder rotbraun), während Leberkrebsproben (untere Reihe, vier Bilder von rechts) niedrige Werte dieser Enzyme aufweisen. Im Gegensatz dazu sind die Marker für das Zellwachstum im normalen Gewebe niedrig (obere Reihe, links) und beim Leberkrebs extrem hoch (untere Reihe, links). Bild erstellt mit Hilfe von Dr. Raya Eilam

Stickstoff ist ein Grundbaustein aller körpereigenen Proteine, RNA und DNA, daher sind Krebsgeschwülste sehr begierig auf dieses Element. Forscher am Weizmann Institute of Science haben nun in Zusammenarbeit mit Kollegen vom National Cancer Institute und anderen Instituten gezeigt, dass bei vielen Krebsarten der Stickstoff-Stoffwechsel des Patienten verändert ist, was nachweisbare Veränderungen in den Körperflüssigkeiten hervorruft und zur Entstehung neuer Mutationen im Krebsgewebe beiträgt. Die jüngst in Cell veröffentlichten, Studienergebnisse könnten in Zukunft die Früherkennung von Krebs erleichtern und dazu beitragen, den Erfolg einer Immuntherapie zu prognostizieren.

Wenn der Körper Stickstoff verbraucht, erzeugt er über eine Kette von biochemischen Reaktionen, die in der Leber ablaufen und als Harnstoffzyklus bezeichnet werden, aus den Resten einen stickstoffhaltigen Abfallstoff namens Harnstoff. Durch diesen Zyklus wird Harnstoff in die Blutbahn abgegeben und später über den Urin aus dem Körper ausgeschieden. In früheren Untersuchungen zeigte Dr. Ayelet Erez vom Biological Regulation Department bei Weizmann, dass eines der Enzyme im Harnstoffzyklus in vielen Krebstumoren inaktiviert ist, was die Verfügbarkeit von Stickstoff für die Synthese einer organischen Substanz namens Pyrimidin erhöht, die wiederum die RNA- und DNA-Synthese und das Krebswachstum fördert.

In der neuen Studie, die gemeinsam mit Prof. Eytan Ruppin vom National Cancer Institute und anderen Forschern durchgeführt wurde, identifizierte Erez' Team eine Reihe von genau definierten Veränderungen in weiteren Enzymen des Harnstoffzyklus, die zusammen die Verfügbarkeit von stickstoffhaltigen Verbindungen für die Pyrimidinsynthese erhöhen. Diese Veränderungen bewirken einen erhöhten Pyrimidinspiegel im Tumor und prädisponieren den Krebs für Mutationen.

Als die Forscher Veränderungen in der Expression von Harnstoffzyklus-Enzymen in Darmkrebs-Tumoren bei Mäusen vornahmen, hatten diese Mäuse – im Gegensatz zur Kontrollgruppe – niedrigere Harnstoffwerte im Blut sowie nachweisbare Pyrimidinwerte im Urin. Als nächstes sichteten die Forscher die medizinischen Daten von 100 Krebspatienten der pädiatrischen Abteilung des Tel Aviv Sourasky Medical Center, um deren Harnstoffspiegel zu ermitteln. „Wir stellten fest, dass Kinder mit Krebs am Tag ihrer stationären Aufnahme deutlich weniger Harnstoff im Blut hatten, verglichen mit dokumentierten Harnstoffwerten bei gesunden Kindern im gleichen Alter“, sagt Erez.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Dysregulation des Harnstoffzyklus in der Leber und in Tumoren zur Bildung von stickstoffbeinhaltenden Markern führen kann, die die Früherkennung von Krebs erleichtern. Zukünftige Tests könnten sich auf ein Ergebnis stützen, das Messungen des Harnstoffgehalts im Blut und des Pyrimidins im Urin kombiniert, um eine Warnung auszulösen, dass der Krebs im Körper schlummern könnte.

„Standard-Labortests testen auf hohe Harnstoffkonzentrationen im Blut, aber wir haben jetzt gezeigt, dass niedrige Konzentrationen auch ein Problem darstellen können“, so Erez. „Krebszellen verschwenden nichts, sie nutzen so viel Stickstoff wie möglich, anstatt ihn in Form von Harnstoff zu entsorgen, wie normale Zellen.“ 

Außerdem entdeckten die Forscher nach der Untersuchung großer Mengen genomischer Krebsdaten, dass die Dysregulation des Harnstoffzyklus bei vielen Krebsarten weit verbreitet ist und von spezifischen Mutationen begleitet wird, die aus der erhöhten Pyrimidinsynthese resultieren.

Diese pyrimidinbedingten Mutationen sind ein zweischneidiges Schwert. Einerseits machen sie den Krebs aggressiver und verringern die Überlebenschancen des Patienten, andererseits erzeugen sie aber auch Proteinfragmente, die den Tumor überdurchschnittlich „empfindlich“ für die Einwirkung des Immunsystems machen. Daher sind Tumore mit einem dysregulierten Harnstoffzyklus eher anfällig für eine Immuntherapie, bei der die eigenen Immunmechanismen zur Bekämpfung des Tumors eingesetzt werden. Eine Analyse von Patienten mit Melanomen zeigte tatsächlich, dass diejenigen mit Tumoren, die durch dysregulierte Harnstoffzyklus-Enzyme gekennzeichnet sind, eher auf eine Immuntherapie ansprechen als solche ohne diese Eigenschaften. Als die Forscher eine Dysregulation der Harnstoffzyklus-Enzyme in Krebstumoren bei Mäusen induzierten, fanden sie heraus, dass diese Mäuse viel besser auf eine Immuntherapie ansprachen als diejenigen, die Tumore mit einer intakten Aktivität der gleichen Enzyme trugen.

Wenn diese Ergebnisse in größeren Studien an Tieren und Menschen bestätigt werden, könnten sie einen Test ermöglichen, der die Erfolgsaussichten der Immuntherapie auf der Grundlage einer Biopsiefärbung und nicht auf Basis einer viel komplizierter durchzuführenden genomischen Analyse beurteilt. Eine Dysregulation der Expression von Harnstoffenzymen im Tumorgewebe deutet darauf hin, dass der Patient eher auf eine Immuntherapie anspricht.

„Eine weitere Möglichkeit, die es zu erforschen gilt, ist, ob eine genetische Manipulation des Tumors zur Induzierung einer solchen Dysregulation vor der Immuntherapie die Wirksamkeit der Therapie erhöhen kann“, sagt Erez. Diese Manipulation würde dazu führen, dass der Tumor-Harnstoff-Zyklus bewusst gestört wird, in der Hoffnung, dass diese Störung pyrimidinbedingte Mutationen in Proteinen hervorruft und dem Immunsystem hilft, den Tumor zu identifizieren und zu zerstören. 

Studienteilnehmer waren Dr. Lital Adler, Dr. Narin Carmel, Shiran Rabinovich, Dr. Rom Keshet, Dr. Noa Stettner, Dr. Alon Silberman, Hila Weiss und Sivan Pinto vom Biological Regulation Department, Dr. Lilach Agemy und Prof. Avigdor Scherz vom Plant and Environmental Sciences Department, Dr. Raya Eilam vom Veterinary Resources Department, Drs. Alexander Brandis, Sergey Malitsky und Maxim Itkin vom Life Sciences Core Facilities Department, Shelly Kalaora, Dr. Ronen Levy und Prof. Yardena Samuels vom Molecular Biology Department sowie Dr. Noam Stern Ginossar vom Molecular Genetics Department – alle vom Weizmann Institute of Science; Dr. Joo Sang Lee, Hiren Karathia, Noam Auslander und Prof. Sridhar Hannenhalli von der University of Maryland; Daniel Helbling und Dr. David Dimmock vom Medical College Wisconsin; Dr. Qin Sun und Dr. Sandesh CS Nagamani vom Baylor College of Medicine; Eilon Barnea und Prof. Arie Admon vom Technion – Israel College of Technology; Miguel Unda und Prof. Arkaitz Carracedo vom Basurto University Hospital in Bilbao, Spanien; Dr. David M Wilson III vom National Institute on Aging; und Dr. Ronit Elhasid vom Tel Aviv Sourasky Medical Center.

Die Forschung von Dr. Ayelet Erez wird von der Adelis Foundation, der Rising Tide Foundation, dem Comisaroff Family Trust, dem Irving B. Harris Fund for New Directions in Brain Research und dem Europäischen Forschungsrat unterstützt. Dr. Erez ist der Inhaber des Leah Omenn Career Development Chair. 

 

Ein Algorithmus, der Leben retten könnte

Ein Kooperationsprojekt des Weizmann Institute of Science und der New York University hat kürzlich den ersten Platz in einem Innovationswettbewerb für Echokardiographie gewonnen.

 

Ultraschallgeräte sind in den letzten Jahren sowohl in der Größe als auch im Preis geschrumpft – so sehr, dass sie in Krankenhäusern und Kliniken auf der ganzen Welt heute Standard sind. Aber der Ultraschall erfordert auch heute noch einen gut ausgebildeten Experten, der das Bild aufnimmt und die Ergebnisse interpretiert; das hat wiederum dazu geführt, dass er in bestimmten Situationen, z.B. in der Notfallversorgung, nicht eingesetzt werden kann. In einem Gemeinschaftsprojekt mit dem Namen On-Sight haben Informatiker des Weizmann Institute of Science und ein Kardiologe der NYU School of Medicine gemeinsam ein automatisiertes System entwickelt, das den Bediener bei der Bildaufnahme anleitet und die Ergebnisse für den Arzt präzise interpretiert. Dieses Projekt wurde kürzlich mit dem ersten Platz bei der dritten Echovation Challenge der American Society of Echocardiography ausgezeichnet.

 

Ein Echokardiogramm ist eine Art Ultraschall, der die Ausstoßrate des Herzens misst – also den Anteil des Blutes in der linken Herzkammer, der während eines Herzschlags in den Rest des Körpers ausgestoßen wird.

Dies gilt als die zuverlässigste Messung der Herzfunktion, und wenn sie zur Sofortdiagnose verwendet werden könnte, könnte diese Untersuchung Leben retten.

Die Preisverleihung 2018 fand auf dem Kongress der Gesellschaft in Nashville statt. On-Sight wurde aus über 30 Bewerbungen ausgewählt, weil die Ergebnisse Ärzten – auch Nichtspezialisten und Assistenzärzten – helfen können, eine schnelle und zuverlässige Diagnose zu stellen.

Um das System zu testen, trat der On-Sight-Algorithmus gegen vier Spezialisten der Echokardiographie an, wobei die Analysen der Elektrokardiogramme von 114 Personen mit ihren verglichen wurden. Die Ergebnisse waren atemberaubend: Der Algorithmus hatte die externen Ausstoßraten dieser Herzen ebenso präzise analysiert wie die Ärzte.

Erfahrene Ultraschalltechniker absolvieren viele Stunden der Schulung, jahrelange Praxis und kontinuierliche Auffrischungskurse. Wie bringt man einem Computer bei, das zu sehen, was diese geschulten Spezialisten sehen? Die On-Sight-Algorithmen verwenden ein sogenanntes Core Neural Network, das auf künstlicher Intelligenz und geometrischem maschinellen Lernen basiert. Diese Art von System kombiniert die netzwerkartige Art und Weise, in der unser eigenes Gehirn Informationen aufnimmt und Verbindungen herstellt, mit der Fähigkeit eines Computers, große Mengen an Informationen schnell aufzunehmen und sich auf eine bestimmte Aufgabe zu fokussieren. Prof. Yaron Lipman vom Computer Science and Applied Mathematics Department des Weizmann Institute of Science ist Experte auf dem neuartigen Gebiet des geometrischen maschinellen Lernens, das die Komplexität maschineller neuronaler Netze erweitert. Auf diese Weise werden die „intuitiven“ Diagnosen verschiedener Experten in die aussagekräftigeren Ergebnisse medizinischer Tests übersetzt. 

Zum On-Sight-Team gehören auch der Arzt Achi Ludomirsky, ein Experte für pädiatrische Kardiologie an der NYU School of Medicine, Itay Kezurer, Mitbegründer und zukünftiger CTO, und Dr. Yoram Eshel, der CEO des Unternehmens.

Die Gruppe entschied sich für den kardiologischen Ultraschall, da eine frühzeitige Diagnose großes Potenzial besitzt, Leben zu retten. Neben der Notfallversorgung soll die Technologie auch in Pflegeheimen, Sportkliniken, Ambulanzen und Entwicklungsländern zum Einsatz kommen.

Die Forschung von Prof. Yaron Lipman wird vom Europäischen Forschungsrat unterstützt.

 

Fliegeneier für die Zukunft einfrieren

WISe, der Gründerclub für Studierende des Weizmann Institute of Science, hat drei Absolventen dabei unterstützt, ein neues Unternehmen aufzubauen, das den Markt für essbare Insekten voranbringen könnte                        

Fliegen enthalten viel Eiweiß und nahrhaftes Fett, und sie wachsen sehr schnell, wenn sie sich von organischen Abfällen ernähren. Insbesondere eine Fliege, die Schwarze Soldatenfliege (Hermitia illucens), könnte eine alternative, nachhaltige Proteinquelle in Tierfutter liefern, und Unternehmen weltweit erwägen diese Option. Ein neues Unternehmen, das von drei frischgebackenen Absolventen des Weizmann Institute of Science gegründet wurde, soll die Branche für essbare Insekten voranbringen, indem die Eier dieser Fliegen eingefroren werden, damit Landwirte ihre Erträge besser planen und kontrollieren können.

Das Interesse an essbaren Insekten ist in den letzten Jahren gestiegen, da sich gezeigt hat, dass die derzeitige Nutzung von 80 % der weltweiten landwirtschaftlichen Nutzfläche für die Tierfütterung nicht nachhaltig ist. Schwarze Soldatenfliegen gelten als ausgezeichnete Lieferanten für alternative Proteinquellen, weil sie nicht beißen oder Krankheiten übertragen, und ihre Larven schnell auf das Tausendfache ihrer Ursprungsgröße wachsen; und das auf organischen Abfällen wie Zitronenschalen oder faulendem Fleisch. Einmal ausgewachsen, können sie zu Mehl gemahlen werden, um einen nahrhaften Zusatz zu Tierfutter zu erhalten.


 

Die drei frischgebackenen Absolventen des Weizmann Institute of Science - Drs. Yuval Gilad, Idan Alyagor und Yoav Politi – nannten ihre Firma FREEZEM. Wie der Name andeutet, entwickeln sie eine Methode, die Fliegeneier kryogen einzufrieren, damit sie lebensfähig bleiben. Die Technologie zum Einfrieren von Fliegeneiern unterscheidet sich von der, die zum Einfrieren von menschlichen Eizellen oder Bakterien eingesetzt wird, und sie sind die ersten, die diese Technik anbieten.

Die Grundidee des Einfrierens von Eiern ist es, den Lebenszyklus der Fliege in zwei Teile aufzutrennen: Auf der einen Seite das reproduktive, eierlegende Stadium und auf der anderen Seite die wachsenden Larven. Dies würde es den Züchtern ermöglichen, sich auf die erforderlichen Mengen, Bedingungen und den richtigen Zeitpunkt zu konzentrieren, um die höchsten Insektenerträge zu erzielen. „Genauso wie heutige Landwirte Saatgut kaufen, kaufen die Züchter von essbaren Insekten gefrorene Eier, tauen sie auf und lassen die Larven wachsen“, sagt Gilad. Der weltweite Markt für essbare Insekten wird bereits heute auf 100 Millionen Dollar geschätzt, aber der Futtermittelhandel hat ein Volumen von rund 400 Milliarden Dollar. Das heißt, der potenzielle Markt für solche nachhaltigen alternativen Proteinquellen wie Insektenmehl ist riesig. Die drei Gründer von FREEZEM hoffen, dass ihre Technologie der Anstoß sein wird, der nötig ist, um die Fliegenzucht auf diesem Markt effizient, kostengünstig und wettbewerbsfähig zu machen.

Das Unternehmen wurde in WISe, dem Gründerclub für Studierende des Weizmann Institute of Science, ins Leben gerufen. Gilad und Politi sind seit dem Kindergarten Freunde; sie lernten Alyagor durch den Club kennen. Alle drei hatten den Wunsch, von der Wissenschaft in die Wirtschaft zu wechseln, und WISe gab ihnen durch Treffen mit Unternehmern und Wirtschaftsvertretern wichtige Instrumente an die Hand, mit denen sie ein Geschäftsmodell entwickeln und ihr Unternehmen gründen konnten. Vor kurzem unterzeichneten sie eine Vereinbarung mit Yeda, dem Technologietransferzweig des Weizmann Institute, und Yeda hat auch in FREEZEM investiert. 

 

Weiterführende Informationen:

News@weizmann.ac.il

https://wis-wander.weizmann.ac.il/

 

 

 

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