Hacia una terapia “ultra personalizada” para el tratamiento del melanoma

Un nuevo enfoque para identificar "señales" en las células cancerosas puede ayudar a las células inmunitarias a eliminar la enfermedad

Gracias a los nuevos tratamientos de inmunoterapia para el tratamiento del melanoma, las tazas de recuperación han aumentado drásticamente, en algunos casos hasta aproximadamente el 50 %. Pero podría ser mucho más alta: un nuevo estudio dirigido por investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias demostró, en placas de laboratorio y estudios con animales, que un enfoque altamente personalizado podría ayudar a las células inmunitarias a mejorar su capacidad para reconocer el cáncer y eliminarlo. Los resultados de este estudio se han publicado hoy en Cancer Discovery.

Las inmunoterapias actuales implican administrar anticuerpos para desbloquear los linfocitos T inmunitarios naturales que reconocen y eliminan las células cancerosas; o bien crecer y reactivar estos linfocitos T fuera del cuerpo y devolverlos de una forma "armada". "Pero nada de esto eliminará el cáncer si las células inmunitarias no reconocen las "señales" que marcan a las células cancerosas como extrañas", dijo la profesora Yardena Samuels, del Departamento de Biología Molecular del Instituto. 

Grupos de todo el mundo están buscando señales de este tipo: péptidos mutados conocidos como neoantígenos en las membranas externas de las células cancerosas. La identificación de los péptidos particulares que presentan a los linfocitos T puede ayudar a desarrollar vacunas personalizadas contra el cáncer basadas en perfiles de neoantígenos. Sin embargo, uno de los problemas para descubrir neoantígenos en cánceres como el melanoma es que están presentados por un complejo de proteínas llamado HLA, un complejo que puede tener miles de versiones, incluso sin añadir mutaciones cancerosas. De hecho, los algoritmos que se utilizan a menudo para buscar en el genoma de las células cancerosas en busca de posibles neoantígenos predijeron cientos de posibles candidatos.

Samuels, junto con su estudiante de doctorado Shelly Kalaora y en colaboración con el profesor Arie Admon del Technion, Instituto de Tecnología de Israel, prescindieron de los métodos de algoritmo. Utilizaron un método que Admon había desarrollado para eliminar los péptidos del complejo HLA de las células del melanoma e investigaron sus interacciones con los linfocitos T. Samuels dijo: "Descubrimos que los tumores presentan muchos menos neoantígenos de lo que esperábamos. Nuestras estrategias de identificación del neoantígeno y sus linfocitos T correspondientes fueron tan sólidas, que nuestros linfocitos T específicos del neoantígeno destruyeron el 90 % de las células diana del melanoma tanto en placas como en ratones. Esto sugiere posibles aplicaciones clínicas para el futuro cercano. Algunos de los péptidos que identificamos son neoantígenos que ni siquiera habían aparecido en los estudios de algoritmos; en otras palabras, el método que utilizamos, llamado peptidomicos HLA, es realmente complementario a estos métodos.

Samuels y Kalaora trabajaron con un equipo que incluyó al Dr. Eytan Ruppin del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU; la Dra. Jennifer Wargo del Centro contra el Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas, Houston, y el Prof. Nir Friedman del Departamento de Biología Celular Molecular del Instituto Weizmann de Ciencias.

Para algunos de los pacientes, el grupo había obtenido múltiples muestras, lo que les permitió formularse preguntas sobre metástasis, por ejemplo, si los mismos neoantígenos estaban presentes en tumores secundarios después de que el cáncer se había propagado a otros órganos. "Esta es la primera vez que se realizan estudios de péptidos HLA en metástasis múltiples derivadas del mismo paciente. La considerable semejanza entre los diversos peptidomas HLA tiene importantes implicaciones para el proceso de elección de los neoantígenos para el tratamiento del paciente, demostrando que es claramente fundamental no solo identificar los péptidos inmunogénicos presentados en las células cancerosas, sino también seleccionar aquellos que son comunes a las metástasis del paciente. Esto puede ayudar a dirigir las respuestas terapéuticas sistémicas en pacientes con metástasis múltiples", dijo Kalaora. 

Y después el grupo llevó sus conclusiones un paso más allá: usando linfocitos T naturales extraídos de 14 de los pacientes, los investigadores identificaron aquellos que reaccionaron más fuertemente con los neoantígenos. Secuenciaron los genomas de estas células, las cultivaron y las probaron en modelos animales con las células tumorales de los pacientes. En ambos experimentos con placas de laboratorio y ratones, mostraron que la respuesta de los linfocitos T que identificaron era altamente efectiva para combatir el cáncer. 

Samuels señaló que "aunque ahora esta investigación está en fase experimental, los descubrimientos son muy importantes para la investigación clínica, ya que grupos en todo el mundo ya han desarrollado los principios básicos del desarrollo de tratamientos terapéuticos contra el cáncer basados en neoantígenos. Como casi todos los neoantígenos detectados en pacientes hasta el momento son individuales y únicos para el tejido canceroso particular, constituyen una clase ideal de dianas anticancerígenas. Esta sería la última terapia "personalizada" contra el cáncer: se crea un nuevo medicamento para cada paciente".

También participaron en esta investigación Yochai Wolf, el Dr. Itay Tirosh, Nouar Qutob, Polina Greenberg y Ronen Levy del Departamento de Biología Celular Molecular; el profesor Guy Shakhar, Tali Feferman, Erez Greenstein y Dan Reshef del Departamento de Inmunología; y Ofra Golani del Departamento de Instalaciones de Ciencias Naturales, todos del Instituto Weizmann de Ciencias, Eilon Barnea del Technion, Instituto de Tecnología de Israel; Alexandre Reuben, Jianhua Zhang, Xizeng Mao , Xingzhi Song, Chantale Bernatchez, Cara Haymaker, Marie-Andrée Forget, Caitlin Creasy, Brett Carter y Zachary Cooper de Centro contra el Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas; Sushant Patkar, del Instituto Nacional del Cáncer, EE.UU; Juliane Quinkhardt y Tana Omokoko de Terapias Celulares y Génicas BioNTech, Alemania; El profesor Steven Rosenberg del Instituto Nacional del Cáncer, EE.UU.; Michal Lotem de la Escuela de Medicina Hadassah, Jerusalén, Israel; y Ugur Sahin del Centro Médico Universitario de la Universidad Johannes Gutenberg, Mainz, Alemania.

La profesora Yardena Samuels es la directora del Instituto EKARD para la Investigación del Diagnóstico contra el Cáncer; la investigación de la profesora Samuel está respaldada por el Laboratorio en nombre de la Fundación M.E.H creada por Margot y Ernst Hamburger; el banco de tumores de Weizmann-Brasil; el Consejo Europeo de Investigación; la Fundación para la Investigación del Melanoma de la Familia Wagner-Braunsberg; el Fondo de la Familia Comisaroff; la Fundación Rising Tide; y Paul y Toni Green. La Prof. Samuels es la titular de la Cátedra de Profesores de la Familia Knell.

Los comunicados de prensa del Instituto Weizmann se publican en Internet en

http://wis-wander.weizmann.ac.il/, y están también disponibles en http://www.eurekalert.org/