Metabolismo com nitrogênio alterado pode enfeitiçar o câncer

01.08.2018

Coloração no tecido de um fígado normal (linha superior, quatro imagens a partir da direita) revelam altos níveis de quatro enzimas do ciclo ureico diferentes (marrons ou marrons avermelhadas), enquanto as amostras de câncer hepático (linha inferior, quatro imagens a partir da direita) contém níveis baixos dessas enzimas. Em contraste, os marcadores do crescimento das células são baixos no tecido normal (linha superior, à esquerda) e extremamente altos no câncer hepático (linha inferior, à esquerda). Imagem gerada com o auxílio da Dra. Raya Eilam

O Nitrogênio é um bloco de construção básico de todas as proteínas no corpo humano, no RNA e no DNA, de forma que os tumores cancerígenos são ávidos pelo elemento. Pesquisadores do Instituto Weizmann de Ciências, em colaboração com colegas do Instituto Nacional do Câncer (NCI) e de outras instituições, conseguiram demonstrar que em diversos tipos de câncer, o metabolismo do nitrogênio dos pacientes é alterado, produzindo alterações detectáveis nos fluidos corporais e contribuindo para o surgimento de novas mutações nos tecidos cancerosos. As constatações do estudo, publicadas recentemente na revista Cell, poderão facilitar a detecção precoce do câncer e a previsão dos resultados da imunoterapia no futuro.

Quando o corpo utiliza o nitrogênio, gera uma substância derivada dos seus resíduos chamada ureia, em uma cadeia de reações bioquímicas que ocorrem no fígado, conhecidas como ciclo ureico. Em decorrência desse ciclo, a ureia é expelida na corrente sanguínea e posteriormente transformada em excreção do organismo na urina. Em uma pesquisa anterior, a Dra. Ayelet Erez do Departamento de Regulação Biológica do Instituto Weizmann demonstrou que uma das enzimas do ciclo ureico foi desativada em diversos tumores cancerígenos, aumentando a disponibilidade de nitrogênio para a síntese de uma substância orgânica conhecida como pirimidina, que por sua vez, serve de apoio à síntese de RNA e DNA e ao desenvolvimento do câncer.

No novo estudo, conduzido com o auxílio do Prof. Eytan Ruppin do Instituto Nacional do Câncer e outros pesquisadores, a equipe de Erez identificou uma série de alterações definidas com precisão em enzimas adicionais do ciclo ureico, que atuam em conjunto aumentando a disponibilidade de compostos de nitrogênio para a síntese de pirimidina. Essas alterações causaram um aumento no nível de pirimidina no tumor e uma pré-disposição para mutações do câncer.

Quando os pesquisadores modificaram a expressão das enzimas do ciclo ureico em tumores de câncer no cólon em camundongos, verificaram que esses camundongos – ao contrário do que ocorreu no grupo de controle – apresentaram níveis mais baixos de ureia no sangue, além de níveis detectáveis de pirimidina na urina. Em seguida, os pesquisadores verificaram os prontuários médicos de 100 pacientes de câncer pediátrico em tratamento no Centro Médico Sourasky em Tel Aviv, para conferir seus níveis de ureia. “Descobrimos que, no dia da internação no hospital, as crianças com câncer tinham níveis significativamente reduzidos de ureia no sangue, em comparação aos níveis registrados de ureia em crianças saudáveis da mesma idade” – disse Erez.

Essas constatações sugerem que as disfunções no ciclo ureico no fígado e em tumores podem causar a geração de marcadores relativos ao nitrogênio que podem facilitar a detecção precoce do câncer. Futuros ensaios poderão se basear em uma pontuação que combina medições dos níveis de ureia no sangue e de pirimidina na urina, para gerar um alerta de que o câncer pode estar se desenvolvendo no organismo.

“Ensaios padrão de laboratório verificam níveis altos de ureia no sangue, mas agora estamos comprovando que níveis baixos também são sinal de problemas” – afirmou Erez. “As células cancerígenas não desperdiçam nada, e utilizam o nitrogênio ao máximo em vez de descartá-lo na forma de ureia como as células normais fazem". 

Além disto, depois de examinar dados genômicos de câncer, os pesquisadores descobriram que as disfunções no ciclo ureico predominam em diversos tipos de câncer, e que vem acompanhadas de mutações específicas que resultam do aumento na síntese de pirimidina.

Essas mutações associadas à pirimidina são uma faca de dois gumes. Por um lado, tornam o câncer mais agressivo, reduzindo o tempo de sobrevivência do paciente, e por outro, geram fragmentos de proteína que tornam o tumor mais ‘sensível” que o de costume, afetando seu impacto no sistema imunológico. Portanto, tumores com disfunções no ciclo ureico têm maior probabilidade de serem suscetíveis à imunoterapia, pois o sistema imunológico do próprio paciente se mobiliza para combater o tumor. Um análise de pacientes com melanoma de fato revelou que os que tinham tumores caracterizados por disfunções no ciclo ureico eram mais propensos a reagirem à imunoterapia do que os que não apresentavam essas características. Quando os pesquisadores induziram as referidas disfunções no ciclo ureico em camundongos com tumores cancerosos, eles descobriram que os camundongos reagiam com muito mais eficiência à imunoterapia do que os portadores de tumores com atividade intacta das mesmas enzimas.

Se essas descobertas forem confirmadas em estudos mais abrangentes em animais e seres humanos, poderão dar ensejo a testes que possam ajudar a avaliar as chances de sucesso da imunoterapia com base nas colorações detectadas nas biópsias, em vez de uma análise genômica, muito mais difícil de se realizar. As disfunções nos níveis de expressão das enzimas da ureia no tecido afetado pelos tumores sugerem que o paciente tem maior probabilidade de reagir à imunoterapia.

“Outra possibilidade que vale a pena ser explorada é se a manipulação genética do tumor para induzir esse tipo de disfunção antes da imunoterapia poderia aumentar a eficácia do tratamento” – disse Erez. Essa manipulação envolveria o rompimento deliberado do ciclo ureico do tumor, na esperança de que as disfunções causadas gerem mutações relacionadas à pirimidina nas proteínas, o que ajudaria o sistema imunológico a identificar e destruir o tumor. 

Participantes do estudo: Dra. Lital Adler, Dra. Narin Carmel, Shiran Rabinovich, Dr. Rom Keshet, Dra. Noa Stettner, Dr. Alon Silberman, Hila Weiss e Sivan Pinto do Departamento de Regulação Biológica, Dra. Lilach Agemy e Prof. Avigdor Scherz do Departamento de Ciências Ambientais e Botânicas, Dra. Raya Eilam do Departamento de Recursos Veterinários, Drs. Alexander Brandis, Sergey Malitsky e Maxim Itkin do Departamento de Ciências da Vida, Shelly Kalaora, Dr. Ronen Levy e Profa. Yardena Samuels do Departamento de Biologia Celular e Molecular, e Dra. Noam Stern Ginossar do  Departamento de Genética Molecular – todos do Instituto Weizmann de Ciências; Dra. Joo Sang Lee, Hiren Karathia, Noam Auslander e Prof. Sridhar Hannenhalli da Universidade de Maryland; Daniel Helbling e Dr. David Dimmock da Faculdade de Medicina de Wisconsin; Dr. Qin Sol e Dr. Sandesh CS Nagamani da Faculdade Baylor de Medicina; Eilon Barnea e Prof. Arie Admon da Technion – Faculdade Israelense de Tecnologia; Miguel Unda e Prof. Arkaitz Carracedo do Hospital Universitário de Basurto em Bilbao, Espanha; Dr. David M Wilson III do Instituto Nacional do Envelhecimento; e Dr. Ronit Elhasid do Centro Médico de Sourasky, em Tel Aviv.

A pesquisa da Dra. Ayelet Erez tem o apoio da Fundação Adelis; da Fundação Rising Tide; do Consórcio da Família Comisaroff; do Fundo Irving B. Harris para Novos Direcionamentos em Pesquisas do Cérebro; e do Conselho Europeu de Pesquisa. A Dra. Erez é a encarregada da Cadeira de Desenvolvimento profissional Leah Omenn. 

 

Um algoritmo capaz de rivalizar com especialistas pode salvar vidas

Um consórcio do Instituto Weizmann de Ciências e da Universidade de Nova York se classificou recentemente em primeiro lugar em uma competição de inovação em ecocardiografia

 

Os equipamentos de Ultrassom diminuíram, tanto no tamanho quanto no preço, nos últimos anos – tanto que se tornou padrão em hospitais e clínicas de todo o mundo. Hoje em dia, porém, o ultrassom exige especialistas altamente treinados para gerar as imagens e interpretar seus resultados, e isto dificultou seu uso em determinados estabelecimentos, como por exemplo, em prontos-socorros. Em um consórcio conhecido como On-Sight, cientistas de informática do Instituto Weizmann de Ciências e um cardiologista da Faculdade de Medicina da NYU, se reuniram para desenvolver um sistema automatizado que oriente o  operador ao gerar as imagens e em seguida interpretar com precisão os resultados para os médicos. Esse empreendimento foi premiado recentemente por ter ficado em terceiro lugar no desafio Echovation Challenge da Sociedade Americana de Ecocardiografia.

 

Um ecocardiograma é um tipo de ultrassom que mede a fração de ejeção do coração – ou seja, a fração do sangue na câmara esquerda do coração que é ejetada para o resto do corpo a cada batimento cardíaco.

É considerada a medição mais confiável das funções cardíacas e, se pudesse ser utilizado para diagnóstico imediato, o exame poderia salvar muitas vidas.

O prêmio de 2018 foi anunciado na convenção da Sociedade em Nashville. O On-Sight foi o selecionado entre mais de 30 outros concorrentes, porque seus resultados em tempo real podem ajudar os médicos − mesmo que não-especialistas ou residentes − fornecendo um diagnóstico rápido e confiável.

Para testar o sistema, o algoritmo do On-Sight disputou contra quatro especialistas em ecocardiografia a exatidão de suas análises de eletrocardiogramas de 114 pacientes, por comparação. Os resultados foram incríveis: As frações de ejeção calculadas pelo algoritmo foram tão próximas dos números reais dos corações dos pacientes quanto as dos médicos.

Técnicos experientes em ultrassom passam por horas de treinamento, anos de prática e reciclagem contínua. Como é possível ensinar a um computador como enxergar o mesmo que esses especialista enxergam? O algoritmo do On-Sight emprega a chamada rede neural central, baseada em inteligência artificial e aprendizagem de máquina por padrão geométrico. Esse tipo de sistema combina o método baseado em rede com que nossos cérebros absorvem as informações e as vinculam, à capacidade do computador de absorver rapidamente enormes volumes de informações e se concentrar em uma tarefa específica. O Prof. Yaron Lipman do Departamento de Ciência da Computação e Matemática Aplicada do Instituto Weizmann de Ciências é um especialista no novo campo de aprendizagem de máquina por padrão geométrico, que acrescenta camadas de complexidade às redes neurais da máquina. Desta forma, o diagnóstico “intuitivo” de vários especialistas são traduzidos em resultados mais definitivos de exames médicos. 

A equipe do On-Sight também conta com Dr. Achi Ludomirsky, especialista em cardiologia pediátrica da Faculdade de Medicina da NYU, Itay Kezurer, cofundador e futuro diretor de tecnologia, e o Dr. Yoram Eshel, presidente da empresa.

O grupo optou pelo foco em ultrassom cardiológico porque um diagnóstico em tempo hábil representa um forte potencial de salvar vidas nessa área. Além das configurações para serviços de emergência e pronto-socorros, eles esperam que a tecnologia venha a ser utilizada em clínicas de repouso, clínicas esportivas e ambulâncias, bem como nos países em desenvolvimento.

A pesquisa do Prof. Yaron Lipman tem o apoio do Conselho Europeu de Pesquisa.

 

 

Congelamento de ovos de moscas para o futuro

O WISe, clube de empreendedorismo dos estudantes do Instituto Weizmann de Ciências, ajudou três ex-alunos a fundarem uma nova empresa para investir no mercado de insetos comestíveis                        

As Moscas têm um forte teor de proteínas e gorduras alimentícias, crescem rapidamente e se alimentam de resíduos orgânicos. Uma mosca específica, a mosca soldado negra (Hermitia illucens), poderia representar uma fonte alternativa e sustentável de proteínas para alimentação de animais, e empresas de todo o mundo estão estudando essa possibilidade. A nova empresa fundada pelos três estudantes recém-formados pelo Instituto Weizmann de Ciências pretende investir no setor de insetos comestíveis, congelando os ovos dessas moscas para que os criadores possam planejar e controlar sua produtividade.

O interesse em insetos comestíveis tem crescido nos últimos anos, pois ficou claro que o atual uso de 80% das terras férteis do planeta para alimentar animais é insustentável. As moscas soldado negras são consideradas excelentes candidatas como fonte alternativa de proteínas, pois não picam nem transmitem doenças, e suas larvas crescem rapidamente multiplicando milhares de vezes o tamanho original, alimentadas apenas por resíduos orgânicos como cascas de frutas cítricas ou carne em putrefação. Quando se tornam adultas, as moscas podem ser trituradas e misturadas com farinha para formar um aditivo nutritivo para rações animais.

 

Os três novos cientistas do Instituto Weizmann de Ciências – Drs. Yuval Gilad, Idan Alyagor e Yoav Politi – batizaram sua empresa de FREEZEM. Como o nome sugere, estão desenvolvendo um método para congelar criogenicamente os ovos das moscas, mantendo sua viabilidade. A tecnologia de congelamento dos ovos, segundo os empreendedores, é diferente da utilizada para congelar óvulos humanos ou bactérias, e eles são os primeiros a oferecer essa técnica.

A ideia do congelamento dos ovos é dividir o ciclo de vida das moscas em duas etapas: Na primeira delas, a fase de reprodução e postura de ovos, e na outra, a fase de crescimento das larvas. Isto permitiria aos criadores se concentrar nos volumes, nas condições e nos prazos corretos para produzir lotes maiores de insetos. “Da mesma forma que os produtores rurais modernos compram suas sementes, os criadores de insetos comestíveis vão comprar ovos congelados, degelá-los e criar as larvas" – explicou Gilad. Estima-se que o mercado global de insetos comestíveis já movimente 100 milhões de dólares, mas o comércio de rações animais movimenta 400 bilhões de dólares. Isto significa que o mercado potencial para essa fonte alternativa e sustentável de proteínas de insetos é imenso. Os três fundadores da FREEZEM esperam que sua tecnologia se transforme no impulso necessário para tornar a criação de moscas eficiente, economicamente viável e competitiva nesse mercado.

A empresa foi projetada no WISe, o clube de empreendedorismo dos estudantes do Instituto Weizmann de Ciências. Gilad e Politi são amigos desde o jardim de infância; eles conheceram Alyagor no clube. Todos os três tinham planos de sair do mundo acadêmico direto para a indústria, e o WISe os ajudou promovendo reuniões com empreendedores e industriais, fornecendo as ferramentas para o desenvolvimento de um modelo empresarial e finalmente na fundação da empresa. Eles assinaram recentemente um contrato com a Yeda, empresa da área de transferência de tecnologia do Instituto Weizmann, e a Yeda também investiu na FREEZEM. 

 

Para obter mais informações:

News@weizmann.ac.il

https://wis-wander.weizmann.ac.il/

 

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