מפילים חומות: אנזימים חדשים עשויים לסייע בהחלשת העמידות לאנטיביוטיקה של חיידקים

כאשר חיידקים חוברים יחד ומשתפים פעולה, הם מסוגלים ליצור מבנים קשיחים דמויי-מבצר הקרויים "ביופילם". אלה עלולים להיות מסוכנים במיוחד – כיוון שהם משפרים את עמידותם של אותם חיידקים לאנטיביוטיקה. אבל פרופ' שראל פליישמן, מהמחלקה למדעים ביומולקולריים במכון ויצמן למדע, ופרופ' דיאן ניומן מהמכון הטכנולוגי של קליפורניה (Caltech), חברו יחדיו לשיתוף פעולה משלהם, אשר עשוי להוביל לשינוי גישה במאבק נגד מבצרי הביופילם. ממצאיהם התפרסמו הערב בכתב-העת המדעי "רשומות האקדמיה הלאומית למדעים של ארה"ב" (PNAS).

שיתוף הפעולה הבין-תחומי בין פרופ' פליישמן לפרופ' ניומן החל כמעט במקרה, לאחר הרצאה שנשאה המדענית בעת ביקורה במכון. במסגרת ההרצאה תיארה פרופ' ניומן אנזים שגילתה, אשר עשוי לשבש את חילוף החומרים של חיידקים יוצרי-ביופילם, הקרויים Pseudomonas aeruginosa. חיידקים אלה מסוכנים בעיקר בבני-אדם הסובלים ממחלות רקע, ועלולים לתקוף, לדוגמה, את ריאותיהם של חולי סיסטיק פיברוזיס, או פצעים המאפיינים חולי סוכרת. "הבעיה היחידה", אומרת פרופ' ניומן, "שהאנזים לא היה יציב, ושבאותו שלב אפשר היה לייצר אותו בכמויות מזעריות בלבד".

פרופ' פליישמן, שקבוצת המחקר שלו מפתחת שיטות חישוביות מתקדמות לעיצוב חלבונים, נכח בהרצאה – אף על-פי שאינה קשורה לתחום מחקרו. בסיומה, פנה לפרופ' ניומן והציע לה לשתף פעולה במאמץ לייצר גרסה יציבה יותר של האנזים – שאותה אפשר יהיה לייצר בכמויות גדולות. תלמידת המחקר רוזלי ליפש-סוקוליק, יחד עם מדענית הסגל ד"ר אולגה חרסונסקי – שתיהן ממעבדתו של פרופ' פליישמן – נענו לאתגר. אבל השיטות שפותחו עד אותו זמן במעבדה לא התאימו לאנזים מהסוג הזה. פרופ' פליישמן: האנזים הוא טְרִימֵר, אגד המורכב משלושה עותקים זהים של אותו החלבון. משמעות הדבר היתה שהיה עליהן לפתח שיטה חדשה, שתאפשר להן להבין לא רק כיצד פועל כל חלבון בנפרד, אלא איך מתפקדת כל החבילה ביחד. לצורך כך, הן מיפו את המבנה האטומי של האנזים, וזיהו שנקודות החיבור בין העותקים ארוזות בצורה רעועה. תובנה זו הובילה אותן להשערה שחיזוק נקודות החולשה עשוי להפוך את האנזים ליציב יותר.

השיטות לעיצוב החלבונים שפותחו במעבדתו של פרופ' פליישמן מאפשרות להניב, בזמן קצר, מאות אלפי אפשרויות לעיצוב חלבון, ולדרג את מידת היתכנותן

אבל מספר האפשרויות לחיזוק החיבורים היה עצום. כדי להתמודד עם מספר האפשרויות הזה, פעלה ליפש-סוקוליק בשתי חזיתות: בעזרת שיטות אוטומטיות שפותחו במעבדה, היא חיפשה חלבונים דומים שחיידקים אחרים מייצרים כדי ללמוד מה אפשר לשאול מהם. במקביל, היא זיהתה כתריסר נקודות חולשה באנזים ופיתחה שיטה אוטומטית שמשלבת אפשרויות שונות של חומצות אמינו באותן נקודות בכל שלוש היחידות בו זמנית.

השיטות לעיצוב החלבונים שפותחו במעבדתו של פרופ' פליישמן מאפשרות להניב, בזמן קצר, מאות אלפי אפשרויות לעיצוב חלבון, ולדרג את מידת היתכנותן. עם זאת, הדרך היחידה לוודא שהשינויים המוצעים מאפשרים את תפקודו התקין של החלבון היא ניסוי בסביבה ביולוגית אמיתית. תלמידת המחקר הבתר-דוקטוריאלית ד"ר צ'לסי מ. ואנדריס, מקבוצתה של פרופ' ניומן, הובילה ניסויים אלה.

"האמת, חששנו כאשר ד"ר ואנדריס ופרופ' ניומן הודו שמדובר בניסוי מאתגר, ולכן באפשרותן לבחון רק עשרה עיצובים", אומר פרופ' פליישמן, ״שכן שיטה חדשה לרוב דורשת הזדמנויות לניסוי וטעיה״. האתגר לא היה כרוך רק בהפקת החלבונים החדשים, אלא גם במציאת הדרך המיטבית לטהר אותם בכמות מספקת, ואז לבחון כיצד הם משפיעים על המבצרים שהקימו החיידקים בשילוב עם טיפול אנטיביוטי רגיל.

למרות החששות, הניסוי עבר בהצלחה: שמונה מתוך עשרת האנזימים החדשים יוצרו במידה ניכרת מהרגיל, מבלי להתפשר על יכולתם להיאבק ביצירת הביופילם. "הניסוי הראה שהנחת המחקר שלנו בנוגע לנקודות החולשה היתה נכונה", אומר פרופ' פליישמן.

אחד האנזימים החדשים התגלה כיציב במיוחד ואף הגביר במידה מסוימת את פעילות האנזים. התגלית הובילה את קבוצת המחקר של פרופ' ניומן לבדוק האם יוכל – בתנאי מעבדה – לחסל את הביופילם בשילוב תרופה אנטיביוטית נפוצה. התוצאות, שוב, עלו על הציפיות: הן גילו שהאנזים עוזר לאנטיביוטיקה להרוג את החיידקים בחלקו החיצון, המחומצן, של הביופילם, מה שהוביל תוך זמן קצר להפחתה משמעותית במספר תאי הביופילם הפעילים.

ככל שהעמיק שיתוף הפעולה בין שתי הקבוצות – המתמקדות בשני תחומי מחקר נפרדים, קוראות כתבי-עת מדעיים שונים ומשתתפות בכנסים שונים – הבין פרופ' פליישמן שמה שהחל עבורו כדרך להעמיד למבחן את השיטות לעיצוב חלבונים של מעבדתו, התפתח לכדי אפשרות עתידית לשיטת טיפול חדשה בזיהומים החיידקיים התוקפניים ביותר. הכל בזכות החיבור הנכון.