­­מוות במסלול העוקף

מכת ברק או אגוז קוקוס הנושר מהעץ – אי אפשר להיערך מראש לתרחישי מוות חריגים. בתאי הגוף שלנו, לעומת זאת, גם תרחישי מוות בלתי-צפויים לא הושארו ליד המקרה. כך עולה ממחקר חדש של מדעני מכון ויצמן למדע אשר חשפו לראשונה בעוברי זבובים מנגנון מולקולרי של מסלול מוות תאי חריג המכונה "פארתנטוס" (parthanatos).

המסלול השכיח של מוות תאי מתוכנת הוא אַפּוֹפְּטוֹזָה, אך מלבדו ישנם מסלולי מוות נוספים. הבנת מסלולים אלה עשויה לאפשר טיפולים חדשים במחלות רבות. כך למשל טיפולים כימותרפיים או הקרנות נועדו להרוג תאי סרטן באמצעות אפופטוזה, אך לרוב התאים הסרטניים פחות רגישים למסלול זה ולכן נדרש מסלול מוות עוקף. במחלת פרקינסון, לעומת זאת, רצוי לחסום דווקא את מסלול המוות החלופי מסוג פארתנטוס, שכן מחקרים עדכניים מרמזים שכך מתים תאי העצב במחלה זו. פארתנטוס – ששמו נגזר מתנטוס, התגלמות המוות במיתולוגיה היוונית – מעורב גם בשבץ מוחי, במחלות לב ובסוכרת.

מדענים זיהו עד כה בתרביות תאים במעבדה כתריסר מסלולי מוות תאי שונים, אך קשה לדעת אילו מהם מתרחשים בפועל גם ביצורים חיים וכיצד. פרופ' אלי ארמה מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית וחברי קבוצתו יצאו להשלים את הידע החסר באמצעות התבוננות בעוברים של זבובי פירות. כשליש מתאי הנבט המוקדמים בעוברים אלה – התאים שמהם ייווצרו תאי הזרע והביצית בזבוב הבוגר – מתים תוך כדי נדידתם בעובר המתפתח. מחקרים קודמים הראו כי הם לא מתים כתוצאה מאפופטוזה, אך סיבת המוות נותרה בגדר תעלומה כבר שני עשורים.

ביצורים חיים, מוות תאי הוא עניין של חיים ומוות. לכן לתאים שלנו יש רפרטואר עשיר של דרכים להתאבד – כאשר כל דרך מתאימה לצרכים שונים

כדי לבדוק אם מדובר באחד ממסלולי המוות החלופיים, אישש תחילה צוות המחקר, בהובלת החוקרת הבתר-דוקטוריאלית ד"ר למא טראירה-אבראהים, כי תאי הנבט אכן אינם מתים באמצעות אפופטוזה. החוקרים הראו כי גם כאשר נחסמו כל שבעת האנזימים המזוהים עם אפופטוזה ומכונים קספאזות, לא חל שינוי בשיעור התמותה של תאי הנבט. לעומת זאת, הגנים שנמצאו מעורבים בתהליך, כיוונו אצבע מאשימה לעבר מסלול מוות אחר  – פארתנטוס שעד כה תועד אך ורק בתרביות תאים או בעכברי מודל למחלות כגון שבץ איסכמי.

כדי לאשר שאכן מדובר בפארתנטוס, ערכו ד"ר טראירה-אבראהים ועמיתיה ניסויים בזבובים מהונדסים. הם השתמשו בנוגדנים כדי לאתר היכן נמצאים החלבונים שיוצרו על-ידי הגנים המזוהים עם פארתנטוס, חסמו חלק מהאותות המולקולריים וערכו מבדקים נוספים אשר אישרו כי סיבת המוות היא אכן מסלול ייחודי של פארתנטוס. ניסויים אלה אפשרו למדענים לחשוף את המסלול הביוכימי המלא של מוות תאי זה ולזהות שלוש מולקולות עיקריות המעורבות בו: PARP-1 ו-AIF והאנזים חותך הדי-אן-אי DNase II שהיווה הפתעה גדולה מאחר שבדרך כלל הוא נמצא באברון הקרוי ליזוזום.

""הראינו כי פארתנטוס מתרחש ביצורים חיים - זה אומר שאפשר להפעיל את המנגנונים המולקולריים שלו בגוף ולהרוג תאים בצורה מדויקת ויעילה יותר מאשר תרופות קיימות"

אך לשם מה בכלל נוצר מסלול זה במהלך האבולוציה? ומדוע תאי הנבט "בוחרים" בו במקום במסלול האפופטוזה הנפוץ בהרבה? פרופ' ארמה סבור כי התשובה נעוצה בקספאזות – האנזימים האחראים לאפופטוזה. מחקרים במעבדתו הראו בעבר כי רמת פעילות נמוכה של קספאזות אחראית לפעולות חיוניות שאינן קשורות לאפופטוזה, ובהן גם חסימה של נדידת תאים. "אילו היו הקספאזות בתמונה, הן היו עלולות לשבש את הנדידה של כל תאי הנבט ולפגוע בהתפתחות העובר. האבולוציה כנראה מנעה זאת באמצעות מסלול מוות חלופי שאינו מערב קספאזות, דהיינו באמצעות פארתנטוס".

ביצורים חיים, מוות תאי הוא עניין של חיים ומוות. לכן לתאים שלנו יש רפרטואר עשיר של דרכים להתאבד – כאשר כל דרך מתאימה לצרכים שונים. פרטי מסלול הפארתנטוס שנחשפו בזבובים יהוו בסיס לחקר מסלול חלופי זה גם ביונקים ובמצבי מחלה שונים בבני-אדם. "הראינו כי פארתנטוס הינו תהליך של מוות תאי מתוכנת המתרחש ביצורים חיים", אומרת ד"ר טראירה-אבראהים. "זה אומר שאפשר להפעיל את המנגנונים המולקולריים שלו בגוף. הפעלה כזאת יכולה לאפשר הרג תאים מדויק ויעיל יותר מאשר תרופות קיימות".

במחקר השתתפו אליטל צ'אס מוריס, גיא הדרי, שרון בן-חור, ד"ר אלינה קולפקובה, צליל בראון וד"ר קרן יעקובי-שרון מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית וד"ר יואב פלג מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים.