לפרוץ את גבולות האימונותרפיה

מהפכת האימונותרפיה מפיחה רוח חדשה ואופטימית ברפואת הסרטן, אך ישנן מהמורות רבות בדרך: גישה טיפולית זו המתבססת על הפעלת המערכת החיסונית של החולים כנגד הגידול הסרטני, יכולה להצליח אם ורק אם המערכת החיסונית "רואה" את הגידול ומזהה אותו כזר לגוף שבתוכו הוא נמצא. ישנן אמנם דרכים לחדד את כושר הראייה של המערכת החיסונית, אך פתרונות אלה מוגבלים מטבעם, שכן מעצם הגדרתם הם מוכרחים להיות מותאמים אישית לכל חולה וחולה. באחרונה פיתחו פרופ' ירדנה סמואלס וד"ר אביה פרי ממכון ויצמן למדע, יחד עם שותפיהם למחקר, שיטה שעשויה לאפשר לחולים רבים יותר ליהנות מאימונותרפיה מותאמת אישית. השיטה החדשה מבוססת על זיהוי "נקודות חמות" לחיסול הסרטן – אפיונים המופיעים בגידולים סרטניים רבים ולכן עשויים לשמש לפיתוח טיפולים המתאימים לקבוצות חולים גדולות. במחקר המתפרסם היום בכתב-העת המדעי Journal of Clinical Investigation, זיהו המדענים באמצעות שיטה זו נקודה חמה המאפיינת תת-סוג אלים במיוחד של סרטן עור מסוג מלנומה.

נקודות חמות הן למעשה מבנים מולקולריים המוצגים על-גבי קרומי תאים סרטניים של חולים רבים ומהווים נקודת תורפה שעשויה לחשוף את הגידול בפני המערכת החיסונית. מבנים אלה אשר מכילים מקטעי חלבון שעברו מוטציות וקרויים ניאו-אנטיגנים, ניתנים לגילוי על-ידי החיילים הקרביים של המערכת החיסונית – תאי T. לאחר זיהוי המטרות, נקשרים תאי T לניאו-אנטיגנים אלה ומחסלים את התאים הסרטניים. פעולה זו של תאי T היא למעשה המטרה הסופית של כל סוגי האימונותרפיה, אך הבעיה היא שמרבית הניאו-אנטיגנים הם בגדר חלבוני "בוטיק", כלומר הם נובעים ממוטציות ייחודיות המאפיינות גידולים ספציפיים, ולכן כאשר משתמשים בהם למטרות טיפוליות – כדי לעורר לפעולה תאי T של חולה מסוים –  הטיפול אינו מתאים לחולים נוספים. רק קמצוץ של ניאו-אנטיגנים – אלה הנוצרים כתוצאה ממוטציות שכיחות המאפיינות חולים רבים – יכולים להיחשב בגדר "נקודות חמות", אך קשה ביותר לאתרם. הקושי נובע בחלקו מכך שהם מוצגים על קרומי התאים באמצעות מערכים חלבוניים בשם HLA, שכשלעצמם מופיעים באלפי גרסאות שונות, כך שאם מביאים בחשבון גם את המוטציות הסרטניות המרובות, מתקבלים מיליוני דפוסים מולקולריים אפשריים.

עקב המגוון העצום, מרבית הנקודות החמות התגלו עד כה הודות למאמציה של אלת המזל, כלומר באקראי. במחקר החדש, פיתח צוות המחקר בראשות פרופ' סמואלס מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא, גישה לזיהוי שיטתי של נקודות חמות. תחילה השתמשו המדענים באלגוריתמים לחיפוש במאגרי מידע בין-לאומיים המכילים מידע גנטי של אלפי חולי סרטן. החוקרים התמקדו במלנומה, סוג הסרטן הנחקר במעבדתה של פרופ' סמואלס, וחיפשו מוטציות שכיחות באונקוגנים – גנים מחוללי סרטן – המוצגות על-ידי גרסאות שכיחות של מערכי HLA. כך הם זיהו כמה ניאו-אנטיגנים שהיו בגדר מועמדים להיות "נקודות חמות" ובודדו אותם במעבדה כדי לבדוק כיצד, אם בכלל, מגיבים אליהם תאי T. את המחקר הובילה ד"ר פרי, תלמידת דוקטורט מהמעבדה של פרופ' סמואלס, לצד פרופ' ניר פרידמן המנוח מהמחלקה לאימונולוגיה, פרופ' מאשה ניב מהאוניברסיטה העברית בירושלים, פרופ' סטיבן רוזנברג מהמכון הלאומי לסרטן של ארה"ב, פרופ' סיריל כהן מאוניברסיטת בר-אילן, ד"ר אנסומן סאתפתי מאוניברסיטת סטנפורד וחוקרים נוספים.

""הגישה שלנו עשויה לאפשר פיתוח טיפולים המתאימים לקבוצות חולים נרחבות. טיפולים מסוג זה צפויים להיות זולים ופשוטים יותר ליישום מאשר אימונותרפיה מותאמת אישית"

באמצעות גישה חדשה זו זיהו המדענים נקודה חמה שמקורה ב-RAS – אונקוגן המעורב בכשליש מכל מקרי הסרטן על סוגיו השונים. הנקודה החמה שהתגלתה קשורה לגרסה של  RAS הגורמת לסוג אלים במיוחד של מלנומה בכ-20% מהחולים. בשיתוף עם פרופ' פרידמן המנוח ועם ד"ר סאתפתי, בודדו המדענים את הקולטן של תאי T המזהה את הניאו-אנטיגן על גבי תאי המלנומה. לאחר מכן, יצרו תאי T מהונדסים המבטאים את הקולטן והכניסו אותם לכלי מעבדה עם דגימות רקמה מחולי מלנומה מתאימים. בעקבות החשיפה לנקודה החמה עברו תאי T הפעלה והשמידו את תאי הגידול באופן ממוקד, כלומר רק את התאים שנשאו את הנקודה החמה.  

"חשפנו ניאו-אנטיגן המופיע באלפי חולי מלנומה מדי שנה, והראינו כי ניתן להשתמש בו כדי לסמן את תאי הגידול כמטרה להשמדה של המערכת החיסונית", אומרת ד"ר פרי. ויש יתרון חשוב נוסף לשיטה החדשה: מכיוון שהגישה מבוססת על נקודות חמות שמקורן באונקוגנים אשר מתבטאים בכל תא ותא של הגידול, הטיפול צפוי לחסל בסבירות גבוהה את תאי הגידול כולם, ולא רק חלק מתאי הגידול כפי שעלול לקרות בטיפולים המכוונים לניאו-אנטיגנים "בוטיקיים" יותר.

"הגישה החדשה שלנו עשויה להוביל ל'אימונותרפיה להמונים', כלומר לפיתוח קולטנים של תאי T המזהים נקודות חמות ועשויים לשמש לטיפול בקבוצות חולים נרחבות. טיפולים מסוג זה צפויים להיות זולים ופשוטים יותר ליישום מאשר הכנת תאי T מותאמים אישית", אומרת פרופ' סמואלס. "כמו כן, אפשר ליישם גישה זו בסוגי סרטן רבים ושונים, לא רק מלנומה, והיא בשלה לעבור לשלב הפיתוח לקראת שימוש בה בבתי-חולים". במטרה לקדם את המעבר מהמעבדה לקליניקה, חברת "ידע", זרוע מסחור הקניין הרוחני של מדעני המכון, פועלת למסחר את הטכנולוגיה באמצעות חברה המצויה בשלבי הקמה.

במחקר השתתפו גם ארז גרינשטיין וד"ר שלומית רייך זליגר מהמחלקה לאימונולוגיה של המכון; ד"ר מיכל אלון, ד"ר שלי קלאורה, חיה ברבולין, ד"ר רונן לוי ופולינה גרינברג מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא של המכון; ג'וי פאי מאוניברסיטת סטנפורד; ד"ר תמיר דיניאן מהאוניברסיטה העברית בירושלים; ד"ר אילון ברנע ופרופ' אריה אדמון מהטכניון; קלאודיה ארנדו-פאק ופרופ' נוריה לופז-ביגאז מהמכון הטכנולוגי של ברצלונה; ד"ר ברקת דסה וד"ר אסתר פלדמסר מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים של המכון; פינג שאנג, ד"ר ג'יימס וילמוט ופרופ' ריצ'ארד סקולייר מאוניברסיטת סידני; ד"ר ישי לוין מהמרכז הישראלי הלאומי לרפואה מותאמת אישית על-שם ננסי וסטיבן גרנד; ד"ר גיל בנדק ופרופ' מיכל לוטם מהמרכז הרפואי האוניברסיטאי הדסה; פרופ' מיטשל לבק מאוניברסיטת ציריך; פרופ' דוד אדמס ממכון סנג'ר של קרן ולקם; וד"ר גורן יונסון מאוניברסיטת לונד.   

לקבלת מידע נוסף, תמונות ולתיאום ראיונות:
משרד הדוברת - מכון ויצמן למדע
08-9343856 news@weizmann.ac.il