השחקנים החדשים במלחמה בסרטן

הדור החדש של טיפולי הסרטן מגייס אמנם את המערכת החיסונית של החולים, אך הוא רחוק מלנצל את מלוא הארסנל ההגנתי של גוף האדם. למעשה, טיפולים אימונותרפיים נגד סרטן מסתמכים לרוב על אותו מנגנון הגנה: היכולת של תאי T של המערכת החיסונית להילחם בגידול. במחקר חדש המתפרסם בכתב-העת המדעי Cell, מסמנים מדעני מכון ויצמן למדע כיוון טיפולי חדש: אימונותרפיה המבוססת על מנגנון חיסוני רב עוצמה שלא נוצל עד כה למלחמה בסרטן – נוגדנים טבעיים.

נוגדנים הם חלבונים שהמערכת החיסונית מייצרת כדי לנטרל פולשים. "במחקר החדש הראינו כי למרבה ההפתעה נוגדנים נוצרים לא רק בתגובה לאיום המגיע מבחוץ, כגון חיידק או נגיף, אלא גם בתגובה לאיום מבפנים בדמות תאים סרטניים", אומר פרופ' זיו שולמן שהוביל את צוות המחקר לצד פרופ' אירית שגיא. "לנוגדנים טבעיים אלה יש כנראה פוטנציאל ריפוי לא ממומש שאותו יש להמשיך ולחקור אם ברצוננו לפתח שיטות אבחון או טיפולים חדשים לסרטן", מבהירה פרופ' שגיא.

בשנים האחרונות התרבו עדויות להימצאותם של נוגדנים בגידולים סרטניים, אך לא היה ברור מה ייעודם והאם הם קשורים בכלל למצב הסרטני. ראיות עקיפות הצביעו על האפשרות שהנוגדנים תורמים להתמודדות עם סרטן: נמצא כי סיכויי ההישרדות הינם משופרים בחולים שבגידוליהם נמדדו ריכוזים גבוהים של תאי B – יצרני הנוגדנים של המערכת החיסונית. עם זאת, לא היה ידוע האם וכיצד תאים אלה מעורבים בתגובת הגוף לגידול.

הזדמנות לחקור שאלות אלה נפתחה עם הצטרפותו של הרופא ד"ר רועי מזור כדוקטורנט במעבדותיהם של פרופ' שולמן במחלקה לאימונולוגיה ופרופ' שגיא במחלקה לבקרה ביולוגית. המסע המחקרי, שנמשך כשש שנים, יצא לדרך עם השגת דגימות רקמה של חולות בסרטן השחלות, הודות לשיתוף פעולה עם פרופ' רם איתן מהמרכז הרפואי רבין (בילינסון). ד"ר מזור ושותפיו למחקר גידלו את הרקמות הסרטניות במעבדה וגילו כי, נוגדנים מהחולה תוקפים את הסרטן ונקשרים לתאי הגידול בהתאמה מדויקת. בהמשך ריצפו החוקרים את הדי-אן-אי של תאי B שהוצאו מהגידולים וחשפו את המקטעים הגנטיים אשר אחראים לייצור הנוגדנים. יותר מכך, מבין אלפי החלבונים בתא הסרטני, זיהו החוקרים חלבון אחד ספציפי שאליו נקשרים הנוגדנים: האנזים MMP14 (MT1-MMP) ממשפחת הפרוטאזות. אנזים זה הפועל כמעין מספריים מולקולריים ומצוי בקרומי התאים, משמש לעיצוב מחדש של רקמות, למשל בזמן התחדשות רקמות או ריפוי פצעים, אך בגידול הסרטני הוא יוצא משליטה ועוזר לתאים ממאירים לפלוש לרקמות שכנות, להתפשט לאיברים רחוקים וליצור גרורות.

החוקרים ראו כי ההיקשרות של הנוגדנים לאנזים – אשר היה מצוי ברמות חריגות בדגימות הסרטניות –  גורמת לחלקם לעבור סוג של אבולוציה: הם צוברים מוטציות המשפרות את ההיקשרות שלהם לגידול, כלומר, לאנזים. "לא ציפינו למצוא אבולוציה מסוג זה בסרטן", אומר פרופ' שולמן. "שינויים כאלה מתרחשים בדרך כלל במחלות זיהומיות, כאשר הנוגדנים צוברים מוטציות העוזרות להם להילחם בחיידק או בנגיף, אך הסרטן אינו פולש זר אלא חלק מרקמה של החולה עצמו. נוגדנים התוקפים את רקמות גוף הם תרחיש מדאיג המוכר לנו ממחלות אוטואימוניות, אך במקרה זה מדובר כנראה בתרחיש רצוי שעשוי להועיל למלחמה בסרטן".

""נוגדנים התוקפים את רקמות גוף הם תרחיש מדאיג המוכר לנו ממחלות אוטואימוניות, אך במקרה זה מדובר כנראה בתרחיש רצוי שעשוי להועיל למלחמה בסרטן"

ובכל זאת, אם הנוגדנים נקשרים ביעילות רבה לגידול, מדוע הם לא מחסלים את הסרטן כליל? פרופ' שגיא מסבירה שייתכן כי הסיבה נעוצה בעניין פרוזאי: עייפותה של המערכת החיסונית. "בעוד הגנה מפני זיהום נמשכת ימים מספר, גידול סרטני מתפתח לאורך חודשים ואפילו שנים. לאחר מלחמה כה ממושכת בסרטן, ייתכן שהמערכת החיסונית מותשת מכדי לספק את כלל אמצעי הלחימה הנדרשים לחיסול הגידול, למשל, תאים הקרויים 'רוצחים טבעיים' (NK)". מוסיף פרופ' שולמן: "הראינו שהנוגדנים אכן תוקפים את הגידול, אך כדי להנחית מהלומת מוות יש צורך בתאים נוספים שישתמשו בהם". בהתאם להשערה, בדגימות הסרטניות נמצאו ריכוזים נמוכים מאוד של תאי NK, אך כאשר התאים הוספו לתרבית לצד הנוגדנים, הם התגלו כמתנקשים מצטיינים.

הממצאים החדשים מסמנים כיוון חדש לטיפולי סרטן: שימוש בנוגדנים טבעיים אנטי-סרטניים. אמנם כבר כיום נעשה שימוש רפואי בנוגדנים מהונדסים, למשל כדי לסייע בהובלת תאי T לגידול במסגרת אימונותרפיה, אך מדובר בנוגדנים סינתטיים. ייתכן שהגישה החדשה תאפשר להשתמש למטרה זו בנוגדנים טבעיים בצורה שתהיה יעילה יותר. היא עשויה גם לאפשר שימוש בנוגדנים אלה כתרופה בפני עצמה, במשולב עם טיפולים אחרים, או לצורך אבחון מוקדם של סרטן. המחקר התמקד אמנם בסרטן השחלות, אך המדענים הראו כי הממצאים רלוונטיים גם לסוגי סרטן אחרים.

במחקר השתתפו נחום נתן, ד"ר ליאת סטולר-ברק, ליהי מוס, ילין דיוינסקי, ד"ר מירב שמואלי, ד"ר הדס חצרוני, ד"ר אירינה זרצקי וד"ר יפעת מרבל מהמחלקה לאימונולוגיה של המכון; ד"ר אינה סולומונוב ואסף חנונה מהמחלקה לבקרה ביולוגית של המכון; עמית גלבוע ופרופ' גור יערי מאוניברסיטת בר-אילן; עפרה גולני מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים של המכון; ד"ר גד סבח, ד"ר אריאלה יעקובסון-סיטון, ד"ר נטליה יאניצ'קין, פרופ' מאורה פיינמסר, ד"ר דליה צורף, ד"ר לינא סלמאן, ד"ר אפי יהושע, אייל פרץ ואינה ארליך מרכז רפואי רבין; מיכאל מור, ד"ר נטליה פרוינד ופרופ' יונתן (ג'וני) גרשוני מאוניברסיטת תל אביב; וד"ר נטע מנדלסון מהמחלקה למדעי המחשב ומתמטיקה שימושית של המכון.

לקבלת מידע נוסף, תמונות ולתיאום ראיונות:
משרד הדוברת - מכון ויצמן למדע
08-9343856 news@weizmann.ac.il