למה חולי סרטן מאבדים משקל?

בחיי היום יום אנו נוטים לא פעם לטעות ולחשוב כי אותו הפתרון יחלץ אותנו ממצבים שונים. כשל זה מתבטא גם בגוף: כאשר תאים בגופנו נפגעים, ממהרת המערכת החיסונית לשלוח תאי דם לבנים למקום הפגיעה ומתפתחת דלקת. זהו אמנם הפתרון הנכון לטיפול במצבים כמו פציעה, אך כשדלקת מערכתית מתפתחת בתגובה לגידול סרטני היא עשויה להזיק. במחקר חדש שהתפרסם באחרונה, חושפים מדעני מכון ויצמן למדע כי תגובת הדלקת מאפשרת לסרטן לשנות את תהליכי חילוף החומרים בגופו של החולה, והיא אף עלולה להוביל למצב של רזון קטלני. המדענים מראים גם כי ניתן לחזות את אובדן המשקל בשלבים הראשונים של המחלה ואף מציעים טיפול אפשרי.

על מנת לגדול ללא בקרה, גידולים סרטניים זקוקים לאספקה רציפה של חומרי מזון, ובהם סוכר, חומצות אמינו, חומצות שומן ונוקלאוטידים. הנוקלאוטידים – אבני הבניין של הדי-אן-אי – משמשים את תאי הסרטן על מנת לשכפל את הקוד הגנטי שלהם ולהתרבות. מחקרים קודמים מצאו כי הסרטן משיג את החומרים הדרושים לו באמצעות תכנות מחדש של תהליכי חילוף החומרים בגידול ובמיקרו-סביבה שלו. לפיכך, כבר כיום, הטיפול בחולי סרטן משלב תרופות המעכבות תהליכי חילוף חומרים בסביבתו הקרובה של הסרטן.

ואולם, בשנים האחרונות מתגבשת ההבנה כי הסרטן משפיע לא רק על תהליכי חילוף החומרים בסביבתו הקרובה, אלא גם על המאקרו-סביבה שלו – כלומר על גופו של החולה כולו. להשפעה זו יש השלכות הרסניות כמו עמידות לתרופות, היווצרות גרורות, וגם כיחשון – מצב שבו חולה גוסס מאבד במהירות משקל גוף ואינו מגיב למזון עתיר קלוריות. לכבד תפקיד מרכזי בחילוף החומרים בגוף ובניקוי רעלים מהדם, הוא חש ומגיב לכל שינוי ברמות החומרים בדם ומנסה לאזן אותן. רזון קטלני מתרחש כאשר חילוף חומרים זה יוצא מאיזון, והשאלה היא האם, כיצד ומתי מצליח סרטן מחוץ לכבד לגרום לשינויים בתוך הכבד – ומה הוא מרוויח מכך?

סוגיה זו עמדה במוקד המחקר החדש, בהובלתו של עומר גולדמן מקבוצת המחקר של פרופ' איילת ארז במחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון. כדי לבחון אותה, גולדמן השתמש במודלים של סרטן השד וסרטן הלבלב בעכברים. הוא עקב תחילה אחר השינויים בתהליכי חילוף החומרים בגופם של העכברים החולים בסרטן, תוך התמקדות בחומר שתנן אשר נוצר מעודפי חנקן המגיעים לכבד בצורת אמוניה, ומופרש מהגוף דרך השתן.

""כיום אין טיפול לרזון הקטלני המהווה שלב סופני במחלת הסרטן. עם זאת, ברור לגמרי שכדי להביס את המחלה, לא מספיק לפגוע בסרטן – צריך גם לחזק את גופו של החולה הנדרש להילחם בו"

עודפי חנקן הם משאב יקר ערך לגידול סרטני מתפתח, שכן הוא יכול לנצלם ליצירת חומצות אמינו ובהמשך חלבונים ונוקלאוטידים. במחקר קודם משנת 2018 גילו מדענים ממעבדתה של פרופ' ארז, יחד עם עמיתיהם, כי במקרים של סרטן בילדים, במקום שעודפי חומצות אמינו יפורקו בכבד ויסולקו בשתן, הגידולים הממאירים מצליחים לנצלן לצרכיהם. כתוצאה מכך, הגידול צומח, בעוד כמות השתנן המיוצרת בכבד ומופרשת בשתן קטנה.

במחקר החדש, בדקו המדענים תחילה כיצד ומתי משפיע הסרטן על הכבד ומה הוא מרוויח מעיכוב מעגל השתנן. "ימים בודדים לאחר שהסרטן החל להתפתח, זיהינו ירידה הולכת ומחריפה בפעילות 'מעגל השתנן' וברמות האנזימים שמזרזים אותו", מתאר גולדמן את הממצאים. "כתוצאה מכך, הצטברה בפלסמת הדם של העכברים כמות גדולה של חומצת אמינו שבמצב בריאותי תקין הייתה מתפרקת במעגל השתנן, והגידול הסרטני החל להשתמש בה לייצור נוקלאוטידים. במלים אחרות, הסרטן שינה את חילוף החומרים בגוף כדי להזין את עצמו. בנוסף, הצטברות אמוניה שהייתה אמורה להיות מפונה בשתן, פגעה ביכולת של תאי המערכת החיסונית להילחם בסרטן".

הסוס הטרויאני של הסרטן

על מנת לחשוף את מנגנון הפעולה באמצעותו הסרטן מתכנת מחדש את תהליכי חילוף החומרים בכבד, בדק צוות המדענים תחילה האם הרכב התאים בכבד משתנה. הם גילו כי כבר בימים הראשונים להתפתחותו של הסרטן, במקביל להופעת השינויים בתהליך חילוף החומרים, חודרים לכבד תאים של המערכת החיסונית. המדענים זיהו כי מדובר בעיקר בשני סוגי תאי דם לבנים: מונוציטים, תאי האם של תאים בלעניים, וניוטרופילים, שתפקידם לסלק רקמות פגועות וחיידקים. המדענים זיהו שעם התקדמות המחלה חדרו לכבד יותר מונוציטים ונויטרופילים בוגרים ופעילים. אבל כיצד חדירת תאי הדם הלבנים והתפתחותה של תגובה דלקתית מובילה לשינויים בחילוף החומרים בכבד?

על מנת להשיב על כך, ריצפו המדענים מולקולות אר-אן-אי בתאי כבד במהלך התקדמות מחלת הסרטן בעכברים. הריצוף חשף כי לאחר שתאי הדם הלבנים חודרים לכבד מתרחשת תגובת שרשרת שבסופה מפסיקים התאים לייצר חלבון HNF4-alpha שנחשב למבקר ראשי של תהליכי חילוף חומרים. תהליך נוסף שנפגע בעקבות התגובה הדלקתית והירידה בכמות החלבון המבקר הוא ייצור אלבומין – החלבון השכיח ביותר בדם אשר מונע בריחת נוזלים מכלי הדם והתפתחות בצקות.

הפסקת הייצור של חלבון הבקרה והירידה הנלווית בייצור אלבומין, גרמה לעכברים לאבד משקל ועשויה להוות הסבר לתופעת הרזון הקטלני המקשה על חולי סרטן להיאבק במחלה עם הידרדרות מצבם. אלא שממצאי המחקר מעוררים גם תקווה: המדענים השתמשו בשיטה של ריפוי גנטי על מנת לגרום לתאי הכבד בעכברים חולי סרטן לשוב ולייצר את חלבון הבקרה ובכך לעצור את התקדמות הסרטן. לאחר הטיפול העכברים איבדו פחות משקל ופחות רקמות שומן וסבלו פחות מבצקות. בנוסף, גידולי הסרטן עצמם היו קטנים יותר בעכברים אלו ושיעורי השרידות שלהם היו גבוהים יותר.

מכיוון שהשינויים בחילוף החומרים התרחשו בשלב מוקדם למדי של התפתחות המחלה, שיערו המדענים כי מדדי כבד שונים עשויים לנבא אילו חולים יפתחו רזון קטלני. הצוות פיתח מדד מספרי לתפקודי כבד המתבסס על תוצאות בדיקת דם שגרתית של אלבומין ומרכיבי דם נוספים. כאשר הריצו את המודל על מאגרי המידע של שירותי בריאות כללית, המרכז הרפואי "שיבא" (תל השומר) והמרכז הרפואי "סוראסקי" תל-אביב (איכילוב), הם גילו מתאם בין מדדי הכבד בסמוך למועד האבחנה בסרטן ובשלבים מוקדמים של המחלה ובין אובדן משקל ושרידות החולים.

"כיום אין טיפול לרזון הקטלני המהווה שלב סופני במחלת הסרטן. עם זאת, ברור לגמרי שכדי להביס את המחלה, לא מספיק לפגוע בסרטן – צריך גם לחזק את גופו של החולה הנדרש להילחם בו", אומרת פרופ' ארז.  "המדד שפיתחנו מאפשר לחזות את אובדן המשקל ולנסות ולטפל בו משלב מוקדם. אני מעריכה כי ההבנה ההולכת ומתרחבת של האופן שבו הסרטן משנה את חילוף החומרים בגוף החולה, כבר בתחילת המחלה, וכן של הטיפולים הגנטיים שיכולים למנוע שינויים אלו, עשויה בעתיד הקרוב לסלול את הדרך לתרופות חדשות שישתלבו בתוכניות הטיפול של חולי סרטן כבר בשלבי המחלה המוקדמים".

במחקר השתתפו גם ד"ר ליטל אדלר, ד"ר אמה חג'אג', ד"ר נעמה דרזי, סיון גלאי, הילה טישלר וירדן אריאב מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון; ד"ר תומאסו קרואזה מהמחלקה למדעי המוח במכון; דור לביא ופרופ' נטע ארז מאוניברסיטת תל-אביב; ד"ר ליאת אליגור, ד"ר רוני אורן וד"ר יורי קוזניצוב מהמחלקה למשאבים וטרינריים במכון; אייל דוד ופרופ' עידו עמית מהמחלקה לאימונולוגיה מערכתית במכון; ד"ר רמי ישק ופרופ' עמוס תנאי מהמחלקה למדעי המחשב ומתמטיקה שימושית במכון; חני שטוסל וד"ר טליה גולן מהמרכז הרפואי "שיבא" תל השומר; ד"ר עודד זינגר וד"ר סרגיי מליצקי מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים במכון; ד"ר רננה ברק, ד"ר תמר רובינק ופרופ' עידו וולף מהמרכז הרפואי "סוראסקי" תל-אביב; פרופ' רוני זגר מהמחלקה לאימונולוגיה ורגנרציה ביולוגית במכון; פרופ' אן סעדה מהמרכז הרפואי הדסה והאוניברסיטה העברית בירושלים; פרופ' ג'ו סאנג לי מאוניברסיטת סנגקיונקואן בקוריאה הדרומית; ופרופ' שי בן-שחר מקופת-חולים כללית ואוניברסיטת תל אביב.