סעודה בשידור חי

הורים רבים מורים לילדיהם לסיים לאכול כל מה שבצלחת עד הפירור האחרון. תאים בלעניים (מקרופאגים), הנמצאים באזורים מסוימים של קשרי הלימפה, ממלאים באדיקות אחר הוראה זו. הם אמנם תוארו לראשונה כבר בשנת 1884 בידי הביולוג הגרמני וולטר פלמינג, אך מקורם ואופן פעולתם נותרו בגדר תעלומה. במעבדתו של פרופ' זיו שולמן, מהמחלקה לאימונולוגיה מערכתית במכון, חקרו באחרונה תאים אלה והממצאים חושפים כי מקורם של המקרופאגים המסתוריים, המכונים בשפה המדעית Tingible Body Macrophages (TBM), בתאי אב של מערכת הדם אשר מגיחים מלשד העצמות ומתמקמים בקשרי הלימפה, שם הם מעכלים במהירות וביעילות שיירי תאים מייצרי נוגדנים של המערכת החיסונית; תאים שאם יישארו מהם "פירורים", הם עלולים להזיק לרקמות הגוף.

יצרני הנוגדנים של המערכת החיסונית המכונים תאי B ממתינים בקשרי הלימפה ליום פקודה. רק כאשר מחוללי מחלה, כגון נגיף או חיידק, פולשים לגופנו הם נכנסים לפעולה, מתחלקים במהירות ומוכנסים ל"מחנות אימונים" –  מרכזים ג'רמינליים (germinal centers) הממוקמים בזקיקים ייעודיים בקשרי הלימפה. בשלב הראשון להפעלתם, תאי B מייצרים נוגדנים טעוני שיפור, כלומר כאלה שיכולותיהם ליירט את מחולל המחלה אינן מיטביות. ואולם, באמצעות "תוכנית אימונים" המכונה affinity maturation, הם  נכנסים לתהליך של אבולוציה מואצת שבמהלכו הם עוברים מוטציות בקצב גבוה פי מיליון מיתר תאי הגוף – שינויים אקראיים בקוד הגנטי שעשויים לשפר את הנוגדנים המיוצרים, אך בה-בעת עלולים להוביל ליצירת נוגדנים הפוגעים ברקמות הגוף במקום במחולל המחלה. בתום תוכנית האימונים שורדים רק תאי B שעברו מוטציות המשרתות את המלחמה בפולש והם אלה שיעניקו לגוף הגנה מפניו למשך שנים. מנגד, תאים שעברו מוטציות לא יעילות ואף מזיקות "יתאבדו" באמצעות הפעלת מנגנון של מוות תאי מתוכנת. אבל כיצד מונעים מתאי B מתים להצטבר בקשרי הלימפה ולגרום נזקים?  

כאן נכנסים לתמונה התאים הבלעניים. במחקר החדש, בהובלתם של פרופ' שולמן ותלמידת המחקר נטע גורביץ', התמקדו החוקרים בתאי TBM אשר לוכדים תאי B גוססים במרכזים הג'רמינליים ומסייעים בפירוקם. על מנת להתחקות אחר אופן וקצב פעולתם, השתמשו החוקרים בעכברים מהונדסים גנטית שבהם נצבעו התאים הבלעניים בירוק ותאי B במחנות האימונים באדום, באמצעות חלבונים פלואורסצנטיים. כמצופה, כשבוע לאחר שהוזרק לעכברים חיסון, נפתחו מחנות אימונים בקשרי הלימפה שלהם, ותאי B החלו להתחלק במהירות ולהתאמן על שיפור הנוגדנים. בשלב זה, באמצעות הליך כירורגי עדין וממוקד, חשפו המדענים את קשרי הלימפה המצויים בברך העכברים והצמידו לה מיקרוסקופ המאפשר לצפות ברזולוציה של מיליונית המטר בתהליכים ביולוגיים בתוך גוף חי.

""אם נדע לגרום לתאים הבלעניים לנקות ביעילות רבה יותר את מחנות האימונים, ייתכן שיהיה בידינו מפתח לטיפולים חדשים בחולים עם מחלות המוגדרות כיום חשוכות מרפא"

השידור החי, במלוא מובן המלה, אִפשר למדענים להבחין כי בעוד תאי B נעו ממקום למקום במחנה האימונים, התאים הבלעניים נותרו אמנם במקומם אך שיגרו שלוחות לאיתור ואיגוף תאי B גוססים, בדומה לזרועות תמנון. הם מדדו וראו כי מדי 10 דקות תא TBM לוכד תא B ובולעו, קצב מהיר למדי. באמצעות מודל ממוחשב ניבאו המדענים כי בהינתן קצב זה דרושים 30 תאים בלעניים כדי לפנות את כל התאים הגוססים במחנות האימונים. בפועל, נצפו 25 תאים בלעניים בממוצע בכל מרכז ג'רמינלי, ממצא המעיד כי מנגנון הניקוי אכן יעיל ויסודי.

סל המיחזור של קשרי הלימפה

בהמשך, בדקו המדענים אם תאי ה-TBM יעכלו כל תא B שייקלע לסביבתם, או שפעולתם ספציפית לתאי-B המצויים במחנות האימונים. לשם כך, הם הזריקו לעכברים תאי B בוגרים שאינם פעילים וגילו כי ה-TBM לא בלעו את ה"פיתיון" והמשיכו להתמקד אך ורק בתאי B פעילים שכבר החלו לעבור מוטציות.

כדי לפתור את תעלומת מקורם של ה-TBM, דיכאו המדענים את המערכת החיסונית של העכברים באמצעות הקרנות, ולאחר מכן הזריקו ללשד עצמותיהם תאי אב של מערכת הדם שסומנו בחלבון פלואורסצנטי ירוק. הם עקבו אחר התפתחות מחנות האימונים והבחינו כי 75% מהתאים הבלעניים שנוצרו בזקיקי הלימפה היו צבועים בירוק, כלומר מקורם היה בתאי האב שהוזרקו ללשד העצמות של העכברים. ואולם התאים הירוקים צצו במחנות האימונים רק מקץ כמה שבועות ולאחר החיסון, תצפית שהעלתה בקרב צוות המדענים את ההשערה כי ישנה תחנת ביניים שבה ממתינים תאי האב לאחר יציאתם מלשד העצמות ולפני הפיכתם לתאים בלעניים במסגרת מחנות האימונים.

כדי לאתר את תחנת הביניים, פגעו החוקרים באמצעות הקרנות בכלל תאי המערכת החיסונית בעכברים, מלבד בתאים הנמצאים בקשרי הלימפה, ונתנו את החיסון פעם נוספת. הם ראו כי בעקבות ההקרנות שיעור קטן מה-TBM שהתפתחו היו ירוקים, כלומר מקורם היה בתאי האב בלשד העצמות, בעוד מרבית התאים התפתחו מתאי אב שכבר שהו בזקיקי הלימפה קודם למתן החיסון. הם הסיקו מכך כי מקור ה-TBM בתאי אב שמגיחים מלשד העצמות, נכנסים לזקיקי הלימפה, נאגרים ושוהים שם זמן רב.

באמצעות מתן החיסון לעכברים, הצליחו החוקרים לגלות גם מה גורם לתאי האב להגיח מלשד העצמות ולהיכנס לזקיקי הלימפה. כחמישה ימים לאחר הזריקה, כאשר החלו להופיע ריכוזים קטנים של תאי B במחנות האימונים, נצפתה בהם לראשונה גם כמות משמעותית של תאים מסוג TBM. לפיכך, החוקרים הסיקו כי כניסת תאי האב לזקיקי הלימפה תלויה בהתפתחות המרכזים הג'רמינליים ונועדה לשרתם.

לבסוף, בדקו החוקרים באיזה שלב של גסיסת תאי B מתבצעת הבליעה. הם השתמשו בנוגדנים לאיתור חלבונים המופיעים בתחילת תהליך "ההתאבדות התאית" ובצביעה מיוחדת של מקטעי די-אן-אי המופיעים בשלב הסופי של תהליך זה. להפתעתם, הם גילו כי תאי B נבלעים חיים ועוברים את שלב הגסיסה האחרון בתאי ה-TBM. תגלית זו מעידה על כך שהתאים הבלעניים אינם רק "עובדי הניקיון" של הסביבה התאית, כפי שתוארו לעתים בעבר, אלא מהווים סל מיחזור ביולוגי המקבץ בתוכו תאים גוססים שעומדים למות ולהתפרק ובכך מונע את פיזור הפסולת מלכתחילה.

"ידוע כי כאשר ה-TBM לא מפנים תאי B גוססים בצורה אופטימלית, עלולים להיגרם נזקים לרקמות הגוף כתוצאה מייצור נוגדנים לא רצויים שמטרתם התאים המתים", אומר פרופ' שולמן. "תהליך זה עשוי להיות אחד הגורמים למחלה האוטואימונית 'זאבת'. הבנה בסיסית של מקור ה-TBM ודרכי פעולתם, עשויה לסייע לנו בסלילת דרכים חדשות לטיפול במחלות אוטואימוניות. אם נדע לגרום ל-TBM לנקות ביעילות רבה יותר את מחנות האימונים מתאים ומחלבונים מזיקים, ייתכן שיהיה בידינו מפתח לטיפולים חדשים בעבור חולים הלוקים במחלות המוגדרות כיום חשוכות מרפא".

במחקר השתתפה גם ד"ר ליאת סטולר-ברק, מהמחלקה לאימונולוגיה מערכתית של המכון; ניקלאס שוון, ד"ר ארנאב בנדיופדיאי ופרופ' מייקל מאייר-הרמן מהמרכז המשולב לביולוגיה מערכתית בראונשוויג, גרמניה.