על נגיפים רדומים וחלבונים מגינים

"הרוצה בשלום ייכון למלחמה", המליץ למדינאים וֶגֶטְיוּס, הסופר הרומאי בן המאה ה-4 לספירה. כוחה של עצה זו יפה לא רק בזירת היחסים הבינלאומיים אלא גם בזירת המאבק בנגיפים. בתגובה לפלישת נגיף, מפרישים התאים בגופנו חלבונים המכונים אינטרפרונים, אשר מתריעים בפני שכניהם מפני הסכנה הקרבה ואף גורמים להם לייצר חלבונים אנטי ויראליים שמגינים עליהם מפני הדבקה. ממחקר חדש של מדעני מכון ויצמן למדע עולה כי גם בעתות שלום ישנם תאים שמבטאים רמות גבוהות של חלבוני הגנה אנטי ויראליים וכי ביכולתם של חלבונים אלה להפוך את התאים לחסינים יותר בפני השתלטות עוינת של נגיפים. למעשה, המדענים הראו כי ככל שרמות חלבוני ההגנה בתא היו גבוהות יותר בשגרה, כך סיכויי התא למנוע השתלטות נגיפית היו גדולים יותר.

נגיפים זקוקים לתא חי כדי להתרבות ולהפיץ את עצמם. כאשר נגיף פולש לתא מתרחשת לרוב הדבקה פעילה – הנגיף משתלט על מערכות ייצור החלבונים של התא ומתחיל לייצר עוד ועוד עותקים של עצמו, בדרך להרס התא והתפשטות עותקי הנגיף החדשים לתאים נוספים. ואולם לעיתים נגיפים חודרים לתא מבלי שתתרחש הדבקה פעילה. במצבים אלה, אף שלא הצליחו להשתלט על מערכות הייצור של התא, נגיפים עלולים להישאר בתא במצב רדום. נגיפים ממשפחת הרפס למשל ידועים לשמצה ביכולתם הייחודית להסתתר בתאי הגוף במצב רדום. אבל כיצד מוכרעת תוצאת ההדבקה – כלומר האם נגיף פולש יצליח להשתלט על התא ולשעבד אותו לצרכיו או יישאר רדום וימתין לשעת כושר?

שאלה זו עומדת במוקד של מחקר חדש בהובלת ד"ר מיכל שוורץ מקבוצת המחקר של פרופ' נעם שטרן-גינוסר במחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון. כדי להעמיד שאלה זו למבחן, התמקד צוות המחקר בנגיף הציטומגלו האנושי (CMV), נגיף ממשפחת ההרפס שמדביק את מרבית האוכלוסייה. כיאה לנגיף ממשפחת הרפס, נגיף זה ממתין רדום בגופם של הנשאים ועלול להתפרץ בכל שלב בחיים. התפרצויות אלה מתרחשות לרוב בקרב מדוכאי חיסון, למשל מושתלי איברים או מטופלים בכימותרפיה. בנוסף, נשים הרות עלולות להעביר את הנגיף לעובריהן, הדבקה שעלולה לגרום להתפרצות מחלה קשה בתינוקות.

המדענים עקבו במשך 144 שעות אחר שתי קבוצות תאים של המערכת החיסונית שהודבקו בנגיף –  מקרופאגים ותאי האם שלהם – וריצפו את מולקולות האר-אן-אי בתאים אלה ברמת התא הבודד בנקודות זמן שונות לאחר ההדבקה. מכיוון שמולקולות אר-אן-אי נושאות את המתכונים לייצור החלבונים בתא, ריצופן חשף בפני המדענים אילו חלבונים מיוצרים בכל תא בכל שלב של ההדבקה.

""נגיפים שמתחבאים בגוף במצב רדום מהווים איום קיומי על חולים מדוכאי חיסון ומושתלי איברים" 

"כפי שניתן לצפות, בשעות הראשונות לאחר ההדבקה התאים ייצרו חלבונים תאיים שלהם", מתארת ד"ר שוורץ, "אולם לאחר כמה שעות חלה התפצלות: חלק מהתאים המשיכו לייצר אך ורק חלבונים עצמיים שלהם, בעוד אחרים החלו לייצר שני חלבונים של הנגיף, שתפקידם לשכפל את הגנים שלו ולאפשר את התפשטותו בגוף. שלב זה היה בלתי-הפיך: כלומר מרגע שתאים ביטאו את אותם שני חלבונים ראשונים של הנגיף, לא ניתן היה לעצור את השתלטותו על התא".

המדענים חזרו לאחור ובחנו במה נבדלו התאים שחלה בהם הדבקה פעילה מהתאים שבהם הנגיף נותר רדום בלבד, ולכן המשיכו לייצר חלבונים עצמיים. הם גילו כי עוד לפני החשיפה לנגיף, התאים בדגימות נבדלו אלה מאלה בכמות חלבוני ההגנה האנטי-ויראליים שהם ייצרו, וכי ההדבקה הפעילה התרחשה בתאים שבהם יוצרו פחות חלבוני הגנה אנטי-ויראליים, בעוד בתאים שבהם יוצרו יותר חלבוני הגנה נותר הנגיף רדום.

המערך החיסוני התוך-תאי שמופעל על ידי הפרשת אינטרפרון ידוע כקו ההגנה הראשון נגד פלישה נגיפית. ביכולתו של מערך זה להפעיל מאות גנים החיוניים למאבק בפולשים – לא רק בתא שנדבק אלא גם בתאים שסביבו. כעת מתברר כי חלבוני ההגנה שנוצרים בתא בעקבות הפרשת אינטרפרון ממלאים תפקיד משמעותי בתא גם מבלי שתהיה הדבקה נגיפית ומבלי שיופרש אינטרפרון: רמות גבוהות שלהם בשגרה, עשויות "לחסן" תאים מפני הדבקה פעילה. יתרה מכך, הממצאים מהווים הסבר אפשרי לתעלומה בשדה המחקר של נגיפי ההרפס. עד כה היה ידוע כי האכסניה המרכזית לנגיפי ציטומגלו רדומים היא בתאי גזע בלשד העצמות, אך הסיבה לכך לא הייתה ידועה. מהממצאים החדשים עולה כי ייתכן שתאי הגזע מהווים אכסניה לנגיפים רדומים, שכן הם מייצרים בשגרה יותר חלבוני הגנה ביחס לתאים בוגרים שעברו התמיינות מלאה, דוגמת מקרופאגים. יתרה מכך, המחקר חושף שגם תאים בוגרים כמו מקרופאגים יכולים לעבור הדבקה פעילה ובלתי פעילה כאחד. תגלית זו שוברת את החלוקה הדיכוטומית בין תאים שעוברים הדבקה פעילה לתאים שבהם נותר הנגיף רדום, ומעלה את האפשרות שתאים רבים בגופנו עוברים הדבקה משני הסוגים – ולכן מהווים מאגרים לא ידועים של נגיפים רדומים.

"נגיפים שמתחבאים בגוף במצב רדום מהווים איום קיומי על חולים מדוכאי חיסון ומושתלי איברים", אומרת פרופ' שטרן-גינוסר, "ההבנה הבסיסית של המנגנונים הגורמים לנגיפים להתפרץ או להישאר רדומים, היא המפתח לפיתוח עתידי של טיפולים יעילים בעבור אותם חולים. ככל שתתגבש ההבנה כיצד ניתן לגרום לנגיף להתפרץ או כיצד להשיבו למצב רדום, ניתן יהיה להכין מטופלים טוב יותר להשתלות איברים או לטיפול בתרופות מדכאות-חיסון. כולי תקווה כי נוכל בעתיד לתרגם את הידע על מנגנוני ההגנה העצמיים של התא והאפשרות שתאים נוספים מאכסנים נגיפים רדומים, על מנת לפתח מענה יעיל בשדה הקליני".

במחקר השתתפו גם ד"ר מירי שניידר, אהרון נחשון, תמר ארזי, יערית קיצברג, רועי לוי סמיה ומיכאל לביא, מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון; ד"ר רותם קוינט וד"ר ראובן צברי מהמרכז הרפואי הדסה של האוניברסיטה העברית.