תרופות במבחן האבולוציה

כמה מוטציות כדאי שיהיו לי, או לבני המין שלי, כד שסיכויי ההישרדות שלנו ישתפרו? אין תשובה אחת לשאלה זו, אך אפשר לחשוב עליה במונחים של המתח המובנה שבין חדשנות לשמרנות. אם נעדיף קצב מוטציות מהיר, כלומר יותר טעויות בהעתקת הגנום מהורה לצאצא, הן יניבו מדי פעם תוצאות חיוביות עבורנו שיאפשרו לנו להסתגל טוב יותר לסביבה, אך המחיר שנשלם על כך יהיה עומס שינויים גדול. לעומת זאת, אם נעדיף גישה שמרנית עם קצב מוטציות איטי, נבטיח את המשך המצב הקיים – אבל נמנע התפתחות של תכונות חדשות שעשויות לשפר את סיכויי ההישרדות של השושלת.

חוקרים רבים עסוקים בשאלה זו, אך עד כה היא לא עלתה ביחס לגישה רפואית חדשה של טיפולים המגבירים את קצב המוטציות של נגיפים או חיידקים עד כדי חיסולם. למרבה ההפתעה, מי שעשה זאת היה צייצן בטוויטר, שאינו מדען אך ניחן בהיגיון בריא. הצייצן הגיב לידיעה מעודדת שהתפרסמה בימי השיא של מגפת הקורונה: חברת מרק פיתחה תרופה, שנקראת מולנופירביר וזכתה לאישור FDA במסלול מהיר למצבי חירום, אשר מבלבלת את הנגיף SARS-CoV-2 ומאיצה עד מוות את קצב המוטציות שלו. הצייצן הגיב על כך בסברה הגיונית: מובן שהאצת המוטציות קטלנית לרוב עבור הנגיף, אך מדי פעם הוא עשוי ליהנות משינויים בגנום שיניבו תכונות משודרגות עבורו, ואז אנחנו בני האדם ניתקל בזני קורונה מסוכנים יותר - ונשלם מחיר כבד על החדשנות האבולוציונית.

פרופ' צחי פלפל מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע קרא את הציוץ ותהה: האם ייתכן שיש כשל חמור בתרופה שחמק מעיני מי שפיתחו ואישרו אותה? פרופ' פלפל מסביר: "ככל הידוע לי, זוהי התרופה הראשונה אי-פעם שפותחה כדי לפגוע בנגיף בעזרת האצת מוטציות כמנגנון פעולה מרכזי – וכך עשויה לשנות את מהלך ההתפשטות של מגפה קטלנית. מכיוון שבדיקות בטיחות של תרופות מתמקדות בדרך כלל בהשפעות שלהן על החולים עצמם, כלומר ב'בטיחות הפיזיולוגית' של התרופה, נראה שנוצר צורך בפיתוח שיטה שתאפשר בדיקת בטיחות מסוג חדש הקשורה לכלל האוכולוסייה: 'בטיחות אבולוציונית'. בדיקה כזו תהיה רלוונטית גם לתרופות שפותחו לפני מולנופירביר ואשר מגבירות את קצב המוטציות של נגיפים או חיידקים, אך עושות זאת כתוצאת לוואי לא מתוכננת של פעולתן".

""אנחנו קוראים לגופים הרגולטוריים ולחברות התרופות לשלב את סוגיית הבטיחות האבולוציונית בתהליך הפיתוח והאישור של טיפולים רפואיים"

וכך החל החיפוש אחר הדרכים להתמודד עם אתגר הבטיחות האבולוציונית, בשיתוף עם הדוקטורנטית גבריאלה לובינסקה ממעבדתו של פרופ' פלפל ופרופ' מרטין נוואק מהמחלקה לביולוגיה אבולוציונית ומהמחלקה למתמטיקה באוניברסיטת הרווארד. החוקרים בחנו שלושה מסלולים אפשריים לבדיקת בטיחות אבולוציונית. מסלול ראשון הוא שילובה כחלק מהניסויים הקליניים. זו דרך מעמיקה שצפויה לזהות היטב את ההשפעות ההדדיות בין מחולל המחלה לגופו של החולה – אבל עלולה להיות מורכבת מדי לביצוע, בין השאר בשל הצורך לעקוב אחר ההסתעפויות המרובות של שושלת הנגיפים או החיידקים. לצד זאת, בשל היקפה המוגבל של קבוצת הניסוי של מקבלי הטיפול הרפואי, היא תשקף כנראה רק חלק קטן מכלל המוטציות ואף צפויה להחמיץ את אלה שהובילו להכחדת מחולל המחלה ולכן לא שרדו בגופם של החולים. מסלול שני לבדיקת הבטיחות האבולוציונית יכול להתבצע במעבדה, וצפוי להציג תמונה מלאה יותר של מערך המוטציות, כולל כאלה שנוצרות בעקבות סוגי טיפול שונים, כמו למשל מינונים משתנים של תרופה.

מסלול שלישי, שבו התמקדו החוקרים, הוא בדיקה תיאורטית באמצעות מודל מתמטי, שיכולה להציג תמונה רחבה של שושלת הנגיפים או החיידקים ושל האופן שבו הם מגיבים לטיפול הרפואי. החוקרים החלו לנסח את התבנית החישובית שתאפשר לסרוק את עשרות אלפי המוטציות האפשריות בגנום של נגיף הקורונה. הם ביקשו להעריך את הסיכויים להתממשותם של שלושה מצבים: מוטציה טובה עבור הנגיף ומסוכנת עבור בני האדם, כמו למשל כזו שמפתחת יכולת הדבקה משופרת או עמידות לתרופות קיימות, מוטציה הרסנית לנגיף וטובה עבורנו, או מקרים שבהם היא אינה גורמת לשינוי משמעותי בגנום של הנגיף.

במאמר שהתפרסם באחרונה בכתב-העת המדעי PLoS Biology, החוקרים מסיקים כי התרופה של מרק רושמת הישג כפול – היא גם מצילה חולי קורונה וגם מועילה לאנושות. הסוד הוא במספרים. החוקרים הגיעו למסקנה כי ככל שהדברים אמורים בבטיחות אבולוציונית, ישנה חשיבות מוגבלת לכמות המוטציות הטובות לנגיף אך רעות עבורנו. אם טיפול רפואי מגדיל את כמות המוטציות בגנום של הנגיף או החיידק אך מקטין את האוכלוסייה שלהם במהירות רבה יותר – הסיכון האבולוציוני הנשקף ממנו נמוך. לצד זאת, יש להביא בחשבון שהבטיחות האבולוציונית מושפעת במידה רבה גם מחוזק המערכת החיסונית של החולה וממועד תחילת הטיפול.

"אנחנו קוראים לגופים הרגולטוריים ולחברות התרופות לשלב את סוגיית הבטיחות האבולוציונית בתהליך הפיתוח והאישור של טיפולים רפואיים", מסכמים החוקרים. "הבנה טובה יותר של מנגנון הריפוי המבוסס על האצת מוטציות ושל ההשלכות שלו, תהפוך אותו לבן ברית יקר ערך במאבק להכחדת מחלות. היא תאפשר לצפות טוב יותר את היווצרותם של זנים חדשים ולתכנן תרופות שיבטיחו הן את החלמת החולה והן את הבטיחות של כלל האוכלוסייה".