שומר היער

בדומה לעצים המגדלים צמרות נישאות על מנת לחוש את אור השמש, תאי העצב התחושתיים שלנו – אלו שתפקידם לאסוף מידע על המתרחש בתוך הגוף ובסביבתו – מצמחים שלוחות עצביות מסועפות המכונות אקסונים. שלוחות אלה נפרסות בכל חלקי הגוף ומעבירות תחושות שונות בתגובה לגירויים מגוונים. אבל מיהו הגנן המסור השומר כי השלוחות לא יגדלו פרא לאורך שנים? במאמר שהתפרסם בכתב-העת המדעי Cell Reports, חשפו פרופ' אברהם ירון ועמיתיו במחלקה למדעים ביומולקולריים והמחלקה לניורוביולוגיה מולקולרית במכון ויצמן למדע חלבון בקרה שאחראי על טיפוח ההסתעפויות של קצות העצבים. ממצאיהם שופכים אור על המנגנונים המווסתים את הרגישות שלנו לכאב לאורך החיים ועשויים ללמד אותנו על דרכי התמודדות אפשריות עם כאב.

גרעיניהם של תאי העצב התחושתיים נטועים לצד עמוד השדרה, וכדי לבצע את תפקידם כהלכה מצמיח כל אחד מהם שלוחה עצבית המתפצלת לשניים בראשיתה: ענף אחד צומח לכיוון מערכת העצבים המרכזית, בעוד הענף השני מתפרס אל חלקי הגוף השונים. שלוחות אלה מגיעות לאורך רב – הארוכה שבהן נפרסת מחוליות המותן ועד לכף הרגל – וכשהן מגיעות לשכבות החיצוניות של העור, הן מתפצלות עוד לצמרות מסועפות המנטרות חום, כאב, מגע וגירויים נוספים. 

במחקר משנת 2013 גילתה קבוצת המחקר של פרופ' ירון שחלבון בקרה מבני בשם Kif2a דרוש ל"גיזום" של השלוחות העצביות במהלך התפתחות מערכת העצבים בעוברי עכברים, וכי בהיעדרו של החלבון נוצר עודף מהן ברקמת העור. במחקר החדש, בדק צוות מדענים בהובלת תלמידת המחקר סוואגאטה דיי מה קורה בעכברים בוגרים. לשם כך, היה על החוקרים להתמודד תחילה עם אתגר משמעותי: עכברים אינם יכולים להתקיים ללא הגן המבטא חלבון בקרה זה, ולכן היה עליהם לפתח באמצעות הנדסה גנטית זן עכבר שבו גן זה מושתק אך רק בתאי העצב התחושתיים.

באמצעות עכברים מהונדסים אלה גילו המדענים כי חלבון הבקרה ממשיך בפעולות הגינון שלו גם לאחר הלידה, והראו כי מחסור בחלבון הוביל לגידולי פרא: כל ענף אב התפצל ליותר ענפי בת. למעשה, החוקרים זיהו עלייה קלה בצפיפות שלוחות תאי העצב בעורם של עכברים בני חודש ללא הגן, וכעבור שלושה חודשים המצב הסתעף והחמיר. החוקרים הסיקו מכך שיש חשיבות לפעילות החלבון בתאי העצב התחושתיים לאורך החיים וכי המחסור בו הופך מורגש יותר עם הגיל.

""מה שזיהינו הוא מעין 'טיפול בחשיפה', כלומר החשיפה המתמשכת לכאב, הובילה לירידה ברגישות לגירוי מחולל הכאב"

אבל האם המחסור בחלבון השפיע גם על הרגישות לגירויים ולכאב? "בחודש הראשון לאחר הלידה, העכברים לא הראו רגישות יתר לגירויים במבחנים השונים שביצענו, על אף העלייה בצפיפות האקסונים בעורם", מתאר פרופ' ירון. "אלא שלאחר שלושה חודשים הם הראו רגישות יתר לכאב וחום, עוצמת התגובה שלהם לגירויים אלו עלתה וכך גם משך התגובה, בעוד הרגישות למגע לא השתנתה". 

על מנת לבחון האם הרגישות המוגברת לכאב קשורה לשינוי המבני בקצות העצבים, החוקרים שיתפו פעולה עם מעבדתו של פרופ' אלכסנדר בינשטוק ותלמיד המחקר ד"ר עומר ברקאי מהאוניברסיטה העברית בירושלים, שפיתחו מודל ממוחשב של הקשר בין שינויים מבניים ופעילות עצבית. המודל הציע כי השינויים המבניים בקצות העצבים יכולים להסביר הן את העלייה בעוצמת התגובה והן את הארכת משך התגובה.

כואב עכשיו, הקלה אחר כך

על מנת לבסס את הממצאים, הנדסו המדענים עכברים שבהם חלבון הבקרה חסר רק בתאי עצב תחושתיים המבטאים קולטן ידוע המעורב בחישת כאב: קולטן לקפסאיצין – חומר שומני האחראי לחריפותו של פלפל צ'ילי. כאשר אותם תאים הופעלו, העכברים הראו רגישות יתר והתנהגו באופן שהעיד על עליה בתחושת כאב.

אך התגלית המפתיעה ביותר נחשפה שישה חודשים לאחר הלידה: בעוד צפיפות האקסונים נותרה גבוהה, רגישות היתר לכאב נעלמה. "מרבית החוקרים שהתייעצנו איתם כלל לא הבינו מדוע אנחנו בודקים את העכברים גם בגיל שישה חודשים", אומר פרופ' ירון. "אלא שבסופו של דבר בדיקה חוזרת זו בגיל מבוגר יותר חשפה כי הגוף מפעיל לאורך החיים מנגנון פיצוי, שנועד להתמודד עם קצות האקסונים הרבים בעור באמצעות הורדת רגישותם של תאי העצב". 

כדי להבין כיצד מנגנון הפיצוי עובד, ביצעו החוקרים ריצוף של מולקולות האר-אן-אי בתאי העצב התחושתיים ומיפו את השינויים ברמות הביטוי של הגנים השונים. הם זיהו כי בגיל שישה חודשים ישנה ירידה בביטוי של כמה חלבונים בעלי תפקיד מפתח בהעברת תחושת כאב. בעזרת המודל הממוחשב, הם הראו כי השינויים ברמות הביטוי של הגנים הללו מספיקים כדי לפצות על רגישות היתר שנגרמה מעודף האקסונים. 

"אף שהשתקת חלבון הבקרה מובילה לעלייה ברגישות לכאב בטווח הקצר, ייתכן כי בזכות מנגנון הפיצוי ניתן להרוויח ירידה ברגישות בטווח הארוך", אומר פרופ' ירון. "מה שזיהינו הוא מעין 'טיפול בחשיפה', כלומר החשיפה המתמשכת לכאב, הובילה לירידה ברגישות לגירוי מחולל הכאב. הבנה טובה יותר של מנגנון הפיצוי המוריד את הרגישות לכאב, עשויה להוות בשורה לסובלים מכאבים כרוניים".  

במחקר השתתפו גם ד"ר אירינה גוכמן, ספיר סויסה וד"ר אנדרו קובלנקו, מהמחלקה למדעים ביומולקולריים והמחלקה לנוירוביולוגיה מולקולרית במכון; ד"ר רבקה הפנר-קראוס מהמחלקה למשאבים וטרינריים במכון; ד"ר נועה ויגודה, ד"ר אסתר פלדמסר וד"ר שפרה בן דור מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים במכון.