לנעוץ סיכה בגידול

"מי ישמור על השומרים?" תהה המשורר הרומי יובנאליס בן המאה הראשונה לספירה, ואולם הטבע נדרש לסוגיה זו הרבה לפניו. בגופנו ישנם חלבונים שתפקידם לשמור מפני גידולים סרטניים. כמו רוב החלבונים, כדי למלא את מלאכתם נאמנה על "שומרים" אלה להתקפל למבנה תלת-ממדי מוקפד, ולשם כך הם זקוקים לרוב ליד מסייעת. מי ששומרים, אם כך, על השומרים, הם חלבונים מלווים (Chaperones) – מולקולות שתפקידן לסייע לחלבונים להתקפל למבנה התלת-ממדי הדרוש לביצוע תפקידם.

לעתים, שינוי גנטי (מוטציה) בחלבונים ה"שומרים" עלול להפוך אותם ממדכאי סרטן למסרטנים. החלבונים המלווים ששומרים עליהם, מתקשים להבחין בשינוי ומגישים להם אותו סיוע המוגש לחלבונים תקינים. במחקר חדש, ד"ר רינה רוזנצויג וקבוצת המחקר שלה במכון ויצמן למדע, פיצחו מנגנון פעולה של חלבון מלווה ה"שומר" על חלבון עם מוטציה סרטנית. ממצאיהם המתפרסמים בכתב-העת המדעי Molecular Cell, מניחים תשתית לפיתוח טיפול ממוקד בסרטן. 

אחת המשפחות השכיחות ביותר של חלבונים מלווים היא JDPs, ובעשורים האחרונים התברר שזו משפחה מרובת ילדים עם כ-50 נציגים שונים בבני-אדם. מלווים אלו אחראים, בין היתר, לזהות חלבונים שמבנם התלת-ממדי נפרם או לא הסתדר כהלכה ולשלוח אותם להתארגן מחדש בעזרתם של חלבונים מלווים אחרים. נציגי משפחה זו מסייעים בין היתר גם לקיפולו של החלבון p53 המכונה "שומר הגנום".

לעתים, מוטציה בחלבונים ה""שומרים" עלולה להפוך אותם ממדכאי סרטן למסרטנים. החלבונים המלווים ששומרים עליהם, מתקשים להבחין בשינוי

שומר הגנום הוא חלבון שבצורתו התקינה מדכא גידולים סרטניים, אך שינויים גנטיים קטנים המחליפים את אחת מחומצות האמינו המרכיבות אותו עלולים להפוך אותו למסרטן. מחקרים קודמים הראו כי מי ששומר על "שומר הגנום" – קרי החלבונים המלווים – מעניקים הגנה לא רק לחלבון בצורתו התקינה אלא גם לגרסתו המסרטנת. החלבונים המלווים מייצבים את המבנה הבלתי יציב של החלבונים המסרטנים ומונעים מהם להידבק אלו לאלו וליצור צברים חלבוניים מבולגנים, שאותם יכול היה התא לזהות ולפרק אלמלא אותה עזרה.

לפיכך, על פניו, החלבונים המלווים הם מטרה טובה לפיתוח טיפולים חדשים בסרטן. ואולם, מכיוון שהם מסייעים למנעד רחב של חלבונים בתא, פגיעה בהם עלולה לגרום נזק משני חמור. צוות החוקרים ממעבדתה של ד״ר רוזנצויג במחלקה לביולוגיה מבנית וכימית במכון, בהובלתו של ד"ר גיא זולצמן ובשיתוף פעולה עם מירי קוצ'רסקי וד"ר עפרה פאוסט, שיער כי התמקדות בנציגים של משפחת JDPs המגישים סיוע לגרסה המסרטנת של p53, עשויה לחשוף יעד מטרה חדש לטיפול ממוקד בסרטן.

בשלב הראשון, בדקו החוקרים מי בדיוק מבני המשפחה מסייע ל-p53 מסרטן. לשם כך, הם בחנו ארבע קבוצות חלבונים ממשפחת JDPs שתועדו בעבר כמשפיעות על התקדמות מחלת הסרטן. ניסויים אלו חשפו כי רק חלבונים מלווים מקבוצה A מסייעים ל-p53 מסרטן, ובפרט החלבון DNAJA2. ממצאים אלה אומתו גם בתאים סרטניים, באמצעות שיתוף פעולה מחקרי עם מעבדתו של פרופ' בוקאו במרכז הלאומי הגרמני לחקר הסרטן בהיידלברג (DKFZ). אבל כיצד בעצם מצליח DNAJA2 לזהות את חלבון p53 המסרטן ולהגן עליו?

באמצעות ניסויים מתקדמים בתהודה מגנטית גרעינית (NMR) שבוצעו במכון קלור לדימות וספקטרוסקופיה, הצליח צוות החוקרים לפצח את מנגנון הפעולה של DNAJA2 וחשף אופן פעולה שלא נודע קודם לכן. רוב החלבונים בתא מיוצרים כשרשראות מולקולריות שמתקפלות למבנה תלת-ממדי כך שהרכיבים אוהבי-מים מצויים בצד החיצוני הפונה לסביבה המימית של התא, ואילו הרכיבים דוחי-המים נארזים בחלקו הפנימי של החלבון. בדרך כלל חלבונים מלווים מזהים חלבון שלא התקפל או שאיבד את המבנה התלת-ממדי התקין שלו על-ידי זיהוי אזורים דוחי-מים שנחשפו על פני שטח החלבון. "בניגוד ליתר החלבונים המלווים, DNAJA2 מתחבר ל-p53 כשהוא מקופל כמעט לגמרי", מסבירה ד"ר רוזנצויג. "מתברר כי ביכולתו לזהות חלבונים שהמבנה התלת-ממדי שלהם רק התחיל להתערער – הרבה לפני שאזורים פנימיים שלמים נחשפים".  

שיטת ה-NMR אפשרה למדענים לעקוב ברמת האטום אחר המפגש בין DNAJA2 לחלבון p53. מעקב זה העלה כי אזורים המכופפים כמו סיכת ראש (β-hairpin) בחלבון המלווה נקשרים לאזורים דמויי אקורדיון (β-sheet) בחלבון המטרה. מבנם של משטחי אקורדיון אלה מוחזק באמצעות קשרי מימן, שנשארים יציבים לאורך החיים התפקודיים של החלבון. אולם, כאשר קשרים אלו מתרופפים – כפי שקורה בגרסה המסרטנת של 'שומר הגנום' - הם מעמידים את החלבון בסכנת הידבקות לחלבונים אחרים. כאן נכנסים לפעולה אזורי סיכת הראש, הנקשרים למשטחים אלה, מייצבים אותם ומאפשרים בנייה מחדש של קשרי המימן. הגנה זו שניתנת לחלבון המסרטן מונעת מהתא לזהותו ולפרקו.

כאשר מחקו את המתכון ל"סיכת הראש" מהקוד הגנטי של החלבון המלווה, גילו החוקרים כי הפעילות של החלבון המלווה לא נפגעה והנזק נותר ממוקד בחלבונים שהינם עשירים במיוחד ב"אקורדיונים", דוגמת p53. "מהפעילות הממוקדת של 'סיכת הראש', מסתמן שישנה אפשרות לפתח טיפולים ממוקדים בסרטן באמצעות חלבונים מלווים, ללא פגיעה משמעותית בתפקוד התקין של התאים בגוף", אומרת ד"ר רוזנצויג. "המחקר שלנו אף מציב מטרה פוטנציאלית לפיתוח טיפול כזה שיפגע בפעילותו תומכת הסרטן של DNAJA2".

במחקר השתתפו גם טי לו דאנג, ד"ר אן ס. ונטינק ופרופ' ברנד בוקאו מההמרכז הלאומי הגרמני לחקר הסרטן (DKFZ), בעיר היידלברג; ד"ר מיקאל סילבה וד"ר טל אילני מהמחלקה לביולוגיה מבנית וכימית במכון.