לזנב בנגיפים

לנגיפים התוקפים חיידקים – פאג'ים – יש ראש וגם זנב. בעוד הראש מכיל את החומר הגנטי של הנגיף, הזנב משמש על מנת לזהות מארח פוטנציאלי, קרי תא חיידק, ולהזריק לו את החומר הגנטי. לאחר ההזרקה, משתלט הפאג' על מנגנוני החיידק המארח וגורם לו לייצר עותקים חדשים של הפאג', שבסופו של דבר מפוצצים את התא, ויוצאים להדביק חיידקים אחרים במושבה. במחקר חדש המתפרסם היום בכתב-העת המדעי Nature חושפים מדעני מכון ויצמן למדע מערכת חיסון חיידקית המשבשת את מזימתו של הפאג' באמצעות הצמדת מולקולת חלבון קטנה לקצה זנבו. מרכיבי המערכת החדשה דומים מבחינה מבנית למנגנון הגנה אנושי, וייתכן שמסבירים את המקור האבולוציוני שלו. 

מאז גילוי מנגנוני ההגנה הראשונים של חיידקים נגד פאג'ים בשנות ה-60 ועד לאחרונה, נודעו רק מספר קטן של מערכות חיסון חיידקיות הפוגעות בנגיפים – המפורסמת שבהן היא CRISPR-Cas9 שגילויה חולל מהפכה בתחום העריכה הגנטית. ואולם בשנים האחרונות ישנו גל של גילויים חדשים בתחום, ובמסגרתו נחשפו יותר מ-150 מערכות חיסון חיידקיות חדשות עם מנגנוני פעולה מגוונים. חלק ניכר מהמערכות נחשפו בשיטה שפותחה במעבדתו של פרופ' רותם שורק במחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון, ועובדת לפי עיקרון פשוט – גנים הקשורים למנגנוני הגנה חיסונית בחיידקים נוטים להתקבץ יחד בגנום החיידקי באזורים שנקראים "איי הגנה". החוקרים סורקים גנים שתפקידם לא ידוע וממוקמים סמוך לאיי הגנה ידועים, וכך חושפים מערכות חיסון חדשות. "אנו מזהים במערכות החיסון החיידקיות רכיבים מוכרים ממנגנוני חיסון שנחקרו היטב באדם", מתאר פרופ' שורק. "הידע שצברנו מראה שהמקור האבולוציוני לחלק גדול ממערכת החיסון המולדת שלנו הוא חיידקים". 

יוביקוויטין על כתפי ענקים

בשנות ה-70 התגלתה לראשונה מערכת בקרה תאית שביכולתה לשנות את המבנה ואת התפקוד של חלבונים וכן את משך חייהם, וכל זאת באמצעות הצמדת חלבון קטן בשם יוביקוויטין לחלבון המטרה. מאז הגילוי, שזיכה את הפרופסורים אהרון צ'חנובר, אברהם הרשקו ואירווין רוז בפרס נובל לשנת 2004, התגלו מערכות דמויות יוביקוויטין רבות, שבמסגרתן אנזימים מצמידים חלבונים קטנים מסוגים שונים לחלבוני מטרה ומשנים בכך את גורלם. אחד החלבונים המסתוריים במערכת החיסון האנושית הוא חלבון דמוי יוביקוויטין שנקרא ISG15. לחלבון זה יש תפקיד בהגנה מנגיפים שונים כמו שפעת ו-HIV, אך לא ברור לגמרי כיצד הוא מבצע את משימתו.

""הידע שצברנו מראה שהמקור האבולוציוני לחלק גדול ממערכת החיסון המולדת שלנו הוא חיידקים"

בסריקה אחר מערכות חיסון חיידקיות חדשות במעבדתו של פרופ' שורק, התגלתה מערכת חיסון המקודדת בגנום של זני חיידקים רבים, ובה חלבון דמוי יוביקוויטין הדומה במבנהו ל-ISG15. במסגרת המחקר החדש, שאותו הוביל ד"ר ינס הור, גילו המדענים שבניגוד למערכות חיסון חיידקיות אחרות, המערכת שהתגלתה אינה מונעת מהנגיפים להשתלט על התא ולייצר עותקים חדשים של עצמם, אך יודעת בדרך כלשהי לבלום את התפשטותם לתאים אחרים במושבה. 

כדי להבין כיצד הנגיפים המשוכפלים איבדו את כושר ההדבקה שלהם וכיצד תרמה לכך המערכת החיסונית שהתגלתה, חברה קבוצת המחקר של פרופ' שורק לד"ר שרון וולף, ראשת יחידת מיקרוסקופ האלקטרונים במחלקה לתשתיות למחקר כימי במכון. החוקרים סימנו את החלבון דמוי היוביקוויטין שעליו מבוססת המערכת בחלקיקי זהב הנראים היטב מבעד למיקרוסקופ, ונדהמו כאשר התבוננו בסריקות של הפאג'ים המשוכפלים: החלבון המדובר התמקם בקצה הזנב הנגיפי וכך מנע מהפאג'ים להשתמש בזנבותיהם כדי לאתר תאי חיידקים ולהדביקם. המדענים מעריכים שמערכת ההגנה החדשה שגילו יודעת לזהות את המבנה התלת-ממדי של זנב הנגיף, ולכן ביכולתה לפעול ביעילות נגד פאג'ים שונים מאוד עם מכנה משותף מרכזי אחד: מבנה זנב דומה.

"העבודה שלנו בחיידקים יכולה לתת השראה לחוקרי מערכת החיסון באדם לבדוק אם עיקרון דומה תקף לחלבון החיסוני האנושי ISG15. לנגיפים התוקפים את האדם אמנם אין זנב, אך ייתכן שגם שם המערכת משבשת חלבון מבני מרכזי של הנגיף", אומר פרופ' שורק. "מערכת החיסון שחקרנו היא רק אחת מבין שורת מערכות שזיהינו בגנום של חיידקים וכוללות חלבונים דמויי יוביקויטין. כעת נותר לגלות כיצד נלחמות יתר המערכות החיידקיות באויביהן הוותיקים: הנגיפים".