מהר יותר, חזק יותר

אימונותרפיה תאית היא גישה מובילה לטיפול בסרטן המגייסת את ה״לוחמים״ של מערכת החיסון - תאי T - למלחמה בגידול. בתהליך הכנת הטיפול דוגמים מהחולה תאי T, מפעילים אותם כך שיתחלקו במהירות במעבדה לצבא ענק ומזריקים אותם בחזרה לחולה. למרות הפוטנציאל הרב שבגיוס מערכת החיסון למלחמה, עדיין שיעורי ההצלחה מוגבלים. אחת הסיבות לכך היא שלאחר שבועות של חלוקה מואצת של תאי T מתקבלים אמנם "לוחמים" רבים, אך במהלך התרבותם, הם הופכים, במקרים רבים, להיות מותשים ובעלי כושר הרג ירוד. במעבדתו של פרופ׳ בני גיגר במחלקה לאימונולוגיה ורגנרציה ביולוגית במכון ויצמן למדע פותחה גישה חדשה שגורמת לחלוקה מהירה של תאי T במעבדה, תוך שימור, ואף הגברה של כושר ההרג שלהם.

המחקר החל לפני כ-10 שנים, כשיתוף פעולה בין שניים ממדעני המכון, פרופ׳ בני גיגר ופרופ׳ ניר פרידמן המנוח, אשר יחד עם ד״ר שמרית אדוטלר-ליבר הראו כי כאשר מצפים סביבת גידול תאים מלאכותית בשני חלבונים שנבחרו בקפידה מתוך מערכת החיסון הטבעית (״נישה חיסונית סינתטית״), תאי T קטלניים הגדלים בה מתרבים בקצב גבוה במיוחד, תוך שמירה ואף הגברה של יכולת ההרג. על מנת להתקדם בדרך ליישום רפואי של הממצאים, המשיכו הפרופסורים גיגר ופרידמן לחקר המנגנון המולקולרי שאחראי לסגולתה של הנישה החיסונית הסינתטית. במחקר זה שממצאיו התפרסמו באחרונה בכתב-העת המדעי JITC בחנו החוקרים שתי שיטות הפעלה שונות של תאי T, בנוכחות ובהיעדר הנישה החיסונית, וזיהו מנגנונים שיכולות להיות להם השלכות משמעותיות על קידום האימונותרפיה התאית. במחקר, בהובלת ד״ר סופי יאדו, השתתפו גם רואן זועבי מקבוצתו של פרופ' גיגר, ד״ר שלומית רייך-זליגר מקבוצתו של פרופ' פרידמן שהלך לעולמו בטרם עת בשנת 2021, וד״ר ברקת דסה מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים.                               

״ניר ואני ניגשנו לפרויקט מתוך עניין משותף בהשפעה של סביבת הגידול על פעולתם של תאים״, מתאר פרופ׳ גיגר. ״לניר הייתה תרומה אדירה, בין היתר בפיתוח שיטות ומודלים חישוביים למעקב אחר התנהגות תאי חיסון בודדים בזמן אמת, ובמעבדתי הצטבר ניסיון רב ומשלים באפיון האינטראקציה שבין תאים חיים לסביבתם. יצאנו לדרך בניסיון למצוא את ה׳מתכון׳ המתאים לנישה החיסונית, והחלטנו לחפש הרכב ספציפי של חלבונים טבעיים של מערכת החיסון, שרתימתם לנישה תגרום לשיפור בביצועים של תאי T ותגביר את יעילות האימונותרפיה התאית. במחקר הראשוני הצלחנו לפתח נישה כזו, אך המנגנונים המולקולריים שמופעלים על ידיה נותרו בלתי ידועים. המחקר הנוכחי עוסק בתהליכים שמתחוללים בתאי T לאחר המפגש עם הנישה הסינתטית, ומצביע על מנגנונים מולקולריים מרכזיים המווסתים את האיזון שבין התרבות תאי  Tקטלניים ליכולתם להרוג את תאי המטרה הסרטניים״. 

תאי T קטלניים שומרים על הגוף בכך שהם סורקים ״תעודות זהות תאיות״ - מקטעי חלבון המוצגים על ממברנות התאים - מזהים פולשים או אויבים מבפנים כמו תאי סרטן והורגים אותם. במחקר החדש, הפעלה ספציפית של תאי T, על ידי חשיפתם לחלבון שנמצא על גבי התאים הסרטניים, הושוותה עם הפעלה לא ספציפית, שמושגת באמצעות נוגדנים הנקשרים לקולטן שעל גבי התאים ומפעילים אותם. המדענים זיהו כי קצב החלוקה של תאי T שנדגמו מעכברים והופעלו באופן לא ספציפי היה איטי משמעותית ביחס לתאים שהופעלו באופן ספציפי. הנישה החיסונית הצליחה לשפר את המצב, כך שבשיא האפקט לאחר הפעלתם, אוכלוסייתם  גדלה פי 3 עד 5 יותר, בהשוואה לתאים שלא עברו טיפול דומה. אם כך, ניכר כי הנישה אכן תורמת לקצב חלוקה גבוה בשתי שיטות ההפעלה, אבל מה לגבי כושר ההרג של התאים?

""הנישה החיסונית שפיתחנו עשויה להוות אופק טיפולי חדש לחולים שאין עבורם טיפול יעיל כיום״

המדענים זיהו כי בכל שיטת הפעלה ישנו חלון זמן שונה, שבו תאי T שנחשפו לנישה החיסונית גם מתחלקים בקצב מהיר וגם שומרים על כושר הרג גבוה. חלונות זמן אלה עשויים להיות משמעותיים ביותר לצורך קביעת העיתוי המיטבי ל"קצירת התאים" עבור טיפול בסרטן ולכן יש חשיבות רבה לזיהוי שלהם. על מנת למדוד כמותית את כושר ההרג, תיעדו המדענים את הקרב בין ״לוחמי״ מערכת החיסון ותאי הסרטן באמצעות סרטוני time-lapse (סדרת תמונות שנלקחות בהפרשי זמן קצרים) שצולמו במיקרוסקופ. המדענים זיהו כי בשלב הראשון כושר ההרג של התאים שהופעלו באופן לא ספציפי וגדלו לאט יותר, היה גבוה מזה של התאים שהופעלו ספציפית, ממצא שמצביע על הקשר ההפוך בין החלוקה המהירה של תאי T ויכולת ההרג שלהם.

עם זאת, ארבעה ימים לאחר תחילת הניסוי, הייתה לנישה המלאכותית השפעה הפוכה על תאים שהופעלו בשתי השיטות. עבור תאים שהופעלו באופן ספציפי ונוטים בדרך כלל לאבד את יכולת ההרג שלהם כארבעה ימים לאחר הפעלתם, על רקע ״תשישות תאית״ שמיוחסת לקצב החלוקה הגבוה, הנישה הצליחה לשמור על יכולת ההרג. לכן, היום הרביעי נקבע כחלון הזמן המיטבי עבור תאים שמופעלים באופן ספציפי - שבו התאים גם מתחלקים בקצב גבוה וגם שומרים על יכולת הרג גבוהה. מנגד, תאים שמופעלים באופן לא ספציפי נוטים בימים הראשונים להתחלק לאט ולשמור על יכולת הרג גבוהה, אלא שבמקרה זה הנישה דווקא עודדה אותם להתחלק מהר, תוך בלימה זמנית של יכולת ההרג שלהם. חלון הזמן המיטבי עבור תאים אלה הופיע במפתיע ביום השביעי להפעלתם – המדענים זיהו כי ביום זה חזרה במלואה יכולת ההרג שרוסנה קודם לכן, עקב קצב החלוקה המהיר. כך, יבול התאים, וכושר ההרג שלהם ביום השביעי היו גבוהים במיוחד.

בשלב הבא, התחקו המדענים אחר המנגנונים המולקולריים שבאמצעותם משפיעה הנישה על קצב החלוקה ויכולת ההרג בחלונות הזמן המיטביים. החוקרים למדו בין היתר כיצד ביום השביעי חוזרת יכולת ההרג לתאי T שהופעלו באופן לא ספציפי. הם ראו כי מבחינת הביטוי הגנטי, שומרים התאים הגדלים בנישה לכל אורך הדרך על רמות גבוהות יחסית של מרכיבים הקשורים למנגנוני ההרג, גם כשהם מתחלקים במהירות ומאבדים בפועל מיכולות ההרג שלהם. כך מחכה המערכת במצב "כמעט מוכן", ולאחר כמה ימים של חלוקות מהירות, נרשמת ירידה ברמות המרכיבים התאיים המכניסים את התאים למצב תשישות, ויכולות ההרג משתקמות. לעומת זאת – תאים שעברו הפעלה ספציפית, איבדו ביום הרביעי את המרכיבים החיוניים לקיום מנגנון ההרג, והחשיפה לנישה החיסונית שימרה את נוכחותם בתאים ואת פעילותם נגד תאי הסרטן.

מדעני המכון רשמו פטנט על הנישה החיסונית הסינתטית, שנוסתה עד כה במודל עכבר. לאחר מכן, הם יזמו שיתופי פעולה עם חוקרים בבתי-חולים בישראל ובתעשייה על מנת לקדם את פיתוח השיטה עבור תאים אנושיים. בחודשים האחרונים, בעקבות המידע שנאסף במחקר ההמשך, הם החלו בשיתוף פעולה עם חוקרים במרכז המחקר MD Anderson Cancer Center, ביוסטון, טקסס, על מנת לבדוק את היתכנות השימוש בשיטה לטיפול בבני-אדם.

״לטיפול המתבסס על אימונותרפיה תאית יש תוצאות מבטיחות ופוטנציאל רב״, אומר פרופ׳ גיגר. ״עם זאת, ישימותו ויעילותו בגידולים סרטניים שונים עדיין מוגבלות, בין היתר בשל הצורך בשילוב מושכל בין מספר תאים גבוה ליכולת הרג מיטבית. הנישה שפיתחנו הראתה יכולת להגדיל באופן ניכר את מספר התאים ולשפר את איכותם. אם היא תוכח כיעילה בחיזוק האימונותרפיה בסרטן אנושי, היא עשויה להיות אופק טיפולי חדש לחולים שאין עבורם טיפול יעיל כיום״.