לתפוס את המודל בגרונו

גרונה של תולעת נימית עשוי להיראות כמו נקודת פתיחה משונה למדי לחקר מורכבותם של תהליכי החיים, אבל יש סיבות לא רעות להתחיל דווקא שם. אוסף תכונות ייחודיות הפכו בעשורים האחרונים את התולעת C. elegans לחיית מודל פופולארית במיוחד, ולמעשה לאחד היצורים הנחקרים ביותר בממלכת החי. גוף הידע המרשים הזה הוא הסיבה המרכזית שהובילה שני מדענים ממכון ויצמן למדע היישר אל לוע התולעת, בניסיונם להדגים את הפוטנציאל הרב של מודלים מתמטיים ואלגוריתמיים בהבנה לפרטי פרטים של מערכות ביולוגיות.

במסגרת המחקר שלהם, פיתחו ד"ר דנה שרמן ופרופ' דוד הראל מהמחלקה למדעי המחשב ומתמטיקה שימושית מודל מתמטי של התנהגות איבר ההזנה של התולעת, באופן המאפשר לנתח במדויק את פעולת הבליעה על שלל היבטיה. מעבר להבנת הדינמיקה המורכבת של הבליעה, הדגימו המדענים במחקר כיצד סימולציות מחשב יכולות לדמות, בתוך דקות, ניסויים ביולוגיים שהיו נמשכים שנים ארוכות במעבדה, אם כלל היו אפשריים.

תהילת התולעת

C. elegans הפכה לטאלנטית מבוקשת בקהילת המחקר עקב גופה השקוף, המבנה המינימליסטי והאלגנטי שלה – כ-1,000 תאים בלבד – והדמיון הרב שמתקיים בין המסלולים הביולוגיים שבגופה לאלה שבגופנו. כל אלה הפכו אותה למושא מחקר אידאלי להבנת תהליכים ביולוגיים – מהתמיינות תאים ועד חקר מערכת העצבים ותהליכי הזדקנות. כך מצאה עצמה התולעת במרכזם של מחקרים רבים, שהובילו לתגליות פורצות דרך ואף להענקת כמה פרסי נובל. בין היתר היא הייתה הראשונה מבין היצורים הרב-תאיים שהגנום שלה פוצח במלואו. בנוסף, מופתה גם הרשת העצבית המלאה שלה וכן גם השושלות של כל תאיה.

על-אף ההיכרות המעמיקה עם הביולוגיה של התולעת, כשניגשו ד"ר שרמן ופרופ' הראל למלאכה לא היה בנמצא הסבר מספק לפעולת הלוע שלה – איבר המורכב מכמה עשרות תאים, המבצע תנועות שאיבה המאפשרות לתולעת להזין את עצמה. מקץ שש שנות מחקר, הצליחו המדענים לפתח מודל המתאר באופן מקיף את כלל המנגנונים המפיקים תנועה באזורי הלוע השונים של התולעת, וביכולתו לבצע ניתוחים חישוביים הן של הלוע כמכלול, והן של החלקים השונים המרכיבים אותו.

"מדעני מחשב רגילים לבנות מודלים כהכנה לבנייה של הדבר עצמו – ממטוסים ועד קוצבי לב. המודל שלנו, לעומת זאת, מיועד להסביר התנהגות של מערכת קיימת"

כדי לבנות מודל של איבר חי, פנו ד"ר שרמן ופרופ' הראל למתמטיקה קלאסית, כשהם מתחילים מתיאור המרכיבים הבסיסיים ביותר של הלוע ובונים מהם בהדרגה, נדבך אחר נדבך, את המערכת השלמה. הרכיבים והמשתנים השונים שהוכנסו למודל כללו בין היתר נתונים על הסוגים השונים של תאי שריר הלוע, תאי העצב שמעבירים אותות לשרירים אלה, אופן מעבר האותות וריכוזם של יונים שונים בתאי השריר. בנוסף, כלל המודל גם תיאור של זרימת הנוזלים וחלקיקי המזון בגרון התולעת.

אבל למה לבנות מודל של משהו שכבר נבנה, ובהצלחה, על-ידי הטבע?

"מדעני מחשב רגילים לבנות מודלים כהכנה לבנייה של הדבר עצמו – ממטוסים ועד קוצבי לב", אומר פרופ' הראל. "המודל שלנו, לעומת זאת, מיועד להסביר את ההתנהגות של מערכת ביולוגית מורכבת קיימת. אם מצליחים לבנות מודל שההתנהגות שלו תואמת באופן שלם את כל הידוע לנו על המערכת שעליה הוא מבוסס – ניתן להריץ את המודל תחת תנאים שונים, וכך, פוטנציאלית, לחזות בתופעות בלתי מוכרות. ממצאים אלה סוללים את הדרך לניסויים במעבדה, שיוכלו לאשש או לשלול את התחזיות שעלו מהמודל".

בין כיווץ להרפיה

לאחר שהושלמה הרכבתו, לקחו המדענים את המודל לנסיעת מבחן במטרה לבדוק את מידת דיוקו, ואילו תובנות יכולות לעלות ממנו. כך הצליחו המדענים להסביר, בין היתר, את המנגנון המווסת בין כיווץ הלוע להרפייתו. מצד אחד, פעולת הכיווץ מתרחשת בזמנים שונים באזורים שונים של הלוע ומתפשטת במהירויות שונות. מצד שני, האותות העצביים שמורים על פעולה זו מתפשטים במהירות רבה, כמעט במקביל, בכל רחבי הלוע. אילו התכווצויות תאי השריר היו עוקבות באופן צמוד אחר האותות העצביים המפעילים אותן, הן אמורות היו להתרחש באופן כמעט מתואם. בעזרת המודל הציעו החוקרים מנגנון שמסביר את הדינמיקה הלכאורה סותרת הזאת ולהציע פתרון אפשרי לחידה.

עוד עלה מהמודל כי תאים הנמתחים לאורך הלוע ממלאים תפקיד בפעולת הבליעה, ולא רק תפקיד מבני כפי ששיערו עד כה. בנוסף, המודל חזה כי ביצורים זעירים מסוגה של התולעת הנימית, הפקת אותות חשמליים ארוכי-טווח – כמו אלה המופקים בשרירי הלוע שלה – דורשת מעורבת יונים נוספים מלבד יוני סידן ואשלגן. לבסוף, השתמשו המדענים במודל כדי לערוך סימולציות מחשב המדמות ניסויים היפותטיים שונים. למשל, הם בדקו כיצד ישפיעו שינויים בגודלו או בצורתו הגיאומטרית של הגרון על מעבר המזון. תוצאות ה"ניסוי" התקבלו באופן כמעט-מיידי, והדגימו יתרון נוסף של מודלים מתמטיים: הם מאפשרים לבצע מניפולציות שרירותיות על האובייקט הנחקר, גם כאלו שאינן אפשרויות במעבדה.

תחזיות המודל עשויות להצביע על כיווני מחקר מבטיחים – הרבה מעבר לתולעים נימיות – באופן שיאפשר לשפר את ההבנה של מורכבות מנגנוני החיים ודרכי הפעולה של איברים שלמים. ד"ר שרמן ופרופ' הראל מקווים שהמודל שפיתחו יאפשר גם לאנשים מתחומים אחרים להשתמש במודלים מתמטיים כדי לחקור את אופן תיפקודן של מערכות ביולוגיות ולחשוף בעוד דרך את סודות החיים.