מנגנון חיסוני חדש התגלה בפח האשפה התאי

לא רק אנחנו מייצרים הררי אשפה מדי יום – גם התאים בגופנו משליכים לפח ללא הפסקה חלבונים שאינם רצויים או שסיימו את תפקידם. המערכת לפינוי הפסולת התאית, הקרויה פרוטאזום, מוכרת בעיקר בזכות תפקידה המרכזי בפירוק חלבונים ומיחזורם, אך כבר בשנות ה-90 התגלה שתוצרי הפירוק שלה  – רצפי חלבון קצרצרים המכונים פפטידים – עשויים להיות מוצגים על פני התא ולשמש את המערכת החיסונית בזיהוי איומים. במחקר המתפרסם היום בכתב-העת המדעי Nature חושף צוות חוקרות וחוקרים ממכון ויצמן למדע מנגנון חיסוני חדש ומפתיע שהפרוטאזום ממלא בו תפקיד מרכזי. במסגרת המנגנון שנחשף התגלה כי מאות אלפי פפטידים בעלי פוטנציאל להשמדת חיידקים, מסתתרים בתוך מרבית החלבונים בגוף ויכולים להשתחרר ולהיכנס לפעולה בתהליך פירוק החלבונים בפרוטאזום. ממצאים אלה משנים את ההבנה של יכולות ההגנה הטבעיות שלנו ועשויים להוות בשורה בעידן של עמידות גוברת לאנטיביוטיקה.

לפני כמה שנים מעבדתה של פרופ' יפעת מרבל מהמחלקה לאימונולוגיה מערכתית פיתחה טכנולוגיה חדשנית שמאפשרת לבחון את תכולת האשפה התאית הנמצאת בפרוטאזום – אותו קומפלקס חלבונים גדול שאליו נשלחים החלבונים לפירוק. כך התחקתה המעבדה אחר מעלליהם של הפרוטאזומים במצבים בריאותיים שונים, כגון זאבת וסרטן, ובחלוף הזמן הצטבר בידיהם מאגר אדיר של מידע על התוצרים הטמונים בהם.

"הסתכלנו על כל הנתונים שאספנו באופן רחב, ושאלנו את עצמנו – האם ייתכן שלתוצרי הפירוק יש תפקיד נוסף, מעבר להצגתם למערכת החיסונית?", מספרת פרופ' מרבל על נקודת המוצא למחקר החדש. להפתעתם, הם גילו שרבים מתוצרי הפירוק זהים לחלוטין למקטעים שנמצאו במחקרים קודמים כפפטידים אנטי-מיקרוביאליים (Antimicrobial peptides, AMPs) – כלי הגנה חשובים של מערכת החיסון המולדת, שנועדו לשמש כקו הגנה ראשון כנגד חיידקים, נגיפים ופטריות. פפטידים אלה מגנים עלינו מפני פולשים באופן שוטף ומהיר בזמן שהגוף מגייס את המערכת החיסונית הנרכשת (האדפטיבית) לתגבור. במשך שנים היה ידוע שהם חבויים בתוך חלבונים אחרים וכי אנזימי חיתוך עוזרים "לשחרר" אותם כדי שיוכלו להיכנס לפעולה, אך הממצאים החדשים הראו כי למעשה הם נוצרים ללא הרף בתא כחלק מהמנגנון השוטף של פירוק החלבונים בפרוטאזום, וכי ייצורם אף מוגבר בזמן הדבקה חיידקית. 

התגלית של מאות אלפי פפטידים חיסוניים פוטנציאליים לא רק פותחת אופקים חדשים בחקר מערכות ההגנה של הגוף, אלא גם מעלה את האפשרות לפיתוח תרופות חדשניות, מדויקות ובטוחות יותר, המבוססות על מנגנונים טבעיים

"עד היום לא ידענו דבר על הקשר שבין תוצרי הפרוטאזום לפפטידים הללו", מספרת פרופ' מרבל. "בעקבות הממצאים ביצענו סידרה מקיפה של ניסויים שהראו שהפרוטאזומים מרכזיים למערכת ההגנה הזאת". במסגרת ניסויים אלה גידלו החוקרים, בין היתר, תאים אנושיים, כשבקבוצה אחת של תאים הם דיכאו את הפעילות של הפרוטאזומים, בעוד בקבוצה השנייה הם פעלו כסדרם. כשהתאים הודבקו בחיידקי סלמונלה, שגשגו הפולשים בקבוצת התאים שבה הפרוטאזום לא היה פעיל; בניסוי אחר, כאשר הפרוטאזום פעל כרגיל אך הפפטידים שנוצרו בו הושמדו, החיידקים דווקא הצליחו להתרבות. יעילות הפפטידים הודגמה גם בעכברים חיים שהודבקו בחיידק המוביל לדלקות ריאה ואף לאלח דם (ספסיס) – מצב רפואי מסכן חיים הנגרם כתוצאה מתגובה חיסונית לזיהום חמור. גם בניסויים אלה, טיפול בפפטיד הוביל להפחתה משמעותית בכמות החיידקים, תוך צמצום הנזק לריאות ולרקמות אחרות, ואף הגן מפני מוות כתוצאה מזיהום כללי מפושט. התוצאות הדהימו את החוקרים בשני מישורים: ראשית, הן הצביעו על כך שטיפול בפפטיד יחיד שהגוף מייצרו באופן שוטף, יכול לתת מענה לאיום קיצוני כשהוא ניתן בכמות גבוהה – ושנית, תוצאות הטיפול היו מקבילות לאלה שהתקבלו בטיפול באנטיביוטיקה חזקה אשר נמצאת בשימוש קליני.

אבל החוקרים התרגשו במיוחד כשהבינו שהדבקה חיידקית מכניסה את הפרוטאזום למצב "טורבו". "הבחנו שההדבקה גורמת לפרוטאזום לשנות את אופן חיתוך החלבונים ו'להעדיף' יצירת פפטידים בעלי תכונות שמתאימות להרג חיידקים", אומרת פרופ' מרבל. כשהם בדקו מה גרם לשינוי, הם זיהו שתוך שעה מההדבקה נצפו פרוטאזומים עם יחידת בקרה בשם PSME3, וכי יחידה זו היא האחראית על תעדוף ויצירת פפטידים אנטי-מיקרוביאליים. כשהם מנעו מהפרוטאזומים לגייס את יחידת הבקרה הזאת, ירדה הפגיעה בחיידקים –  ממצא המדגיש את חשיבותו של הפרוטאזום כקו הגנה ראשון במצבי זיהום. "היכולת לבחון איך פעילות הפרוטאזום משתנה בתגובה להדבקה החיידקית התבססה על השיטה שפיתחנו לפני כמה שנים, והרגע שבו ראינו שחיתוך הפפטידים בפרוטאזום משתנה בתגובה להדבקה החיידקית, היווה נקודת מפנה – הבנו שיש כאן מנגנון חיסוני חדש", מציינת קארין גולדברג, תלמידת המחקר שהובילה את הפרויקט.

לאחר שהשתכנעו כי רבים מהפפטידים בפרוטאזום משמשים להגנה על הגוף, התפנו החוקרים לשאול שאלה רחבה יותר: האם קיימים תוצרי חיתוך פוטנציאליים של חלבונים שאולי לא זוהו עד כה כפפטידים אנטי מיקרוביאליים? כדי להשיב על השאלה פיתחו החוקרים אלגוריתם שסרק את כל החלבונים בגוף האדם ובדק בכמה מהם חבויים מקטעי חלבון עם מאפיינים הדרושים להשמדת חיידקים. התוצאות היו מרשימות: פפטידים אנטי-מיקרוביאליים פוטנציאליים נמצאו בכ-92% מהחלבונים שמייצר הגוף. בעזרת סימולציות ממוחשבות, העריכו החוקרים כמה מהפפטידים החבויים הללו עשויים להיחתך ולהשתחרר על-ידי הפרוטאזום. גם הפעם המספרים היו מדהימים: יותר מ-270 אלף תוצרי פירוק עם פוטנציאל לשמש כפפטידים חיסוניים. בכך יצרו החוקרים מאגר חסר תקדים של פפטידים עם פוטנציאל אנטי-מיקרוביאלי שלא היו ידועים קודם לכן ומהווים קרקע פורייה לפיתוח טיפולים רבים.

"ייתכן שנוכל למנף את מאגר הפפטידים הזה כדי לפתח מגוון טיפולים מותאמים אישית כנגד זיהומים או למשל, טיפול במדוכאי חיסון כמו מושתלי איברים או מטופלי סרטן – שיוכלו לקבל טיפול בפפטידים טבעיים לתיגבור מערך ההגנה של גופם", אומרת פרופ' מרבל. בעידן שבו עמידות לאנטיביוטיקה מאיימת על בריאות הציבור, התגלית של מאות אלפי פפטידים חיסוניים פוטנציאליים לא רק פותחת אופקים חדשים בחקר מערכות ההגנה של הגוף, אלא גם מעלה את האפשרות לפיתוח תרופות חדשניות, מדויקות ובטוחות יותר, המבוססות על מנגנונים טבעיים.

מעבר למשמעות הקלינית, פרופ' מרבל מציינת שההתרגשות האמיתית היא בגילוי מנגנון תאי בסיסי שמווסת על-ידי הפרוטאזום ושונה ממה שידענו עד כה. "המחקר הזה מדגיש עד כמה פיתוח טכנולוגיות ומחקר בסיסי משתלבים זה עם זה, בדרכים שלעתים לא ניתן לצפות מראש – ללא הטכנולוגיה שמאפשרת מבט אל תוך פחי האשפה התאיים, לא יכולנו לגלות את הממצא הזה, אבל כשפיתחנו את הטכנולוגיה לא יכולנו לדמיין שזה מה שנמצא".

במחקר השתתפו גם קבוצות המחקר של פרופ' צבי חיוקה מהפקולטה לחקלאות, מזון וסביבה באוניברסיטה העברית בירושלים; פרופ' ניסן יששכר מהפקולטה למדעי החיים באוניברסיטת בר-אילן; ופרופ' גי לאו מאוניברסיטת אילינוי בארה"ב.