להרדים את הסרטן

הטיפולים בסרטן השד משתפרים והולכים, אבל בחלק מהמקרים המחלה עלולה להתפרץ מחדש גם כעבור כמה עשורים. הסכנה להישנות המחלה נובעת מתאים שהתנתקו מהגידול המקורי ומסתתרים במצב רדום בשד או באיברים אחרים. מעט מדי ידוע על המנגנונים שגורמים לתאי סרטן להיכנס לתרדמה – ועוד פחות מכך על אלו הגורמים להם להתעורר לפתע. מאמר חדש ממעבדתו של חתן פרס ישראל פרופ׳ יוסף ירדן במכון ויצמן למדע, המתפרסם היום בכתב-העת המדעי Science Signaling, חושף מנגנון המרדים תאי סרטן שד ומגלה גם מדוע הם מקיצים משנתם אלימים מכפי שהיו קודם לכן.

משלב ההתפתחות העוברית, דרך ההתבגרות המינית ועד ייצור חלב אם בהריון ולאחר הלידה, רקמת השד משתנה לאורך החיים. שינויים אלה מתאפשרים בזכות המטמורפוזה שעוברים תאי השד ממצב התפתחותי מוקדם המכונה מזנכימלי שבו הם עגולים, מתחלקים במהירות ותנועתיים מאוד, למצב בוגר המכונה אפיתליאלי שבו הם קובייתיים, מתרבים לאט ונייחים. התאים עוברים בין המצבים השונים באופן מבוקר ומדורג, אך לעיתים עלולים לצאת משליטה, להתחלק במהירות ולהפוך לממאירים. תהליך סרטני זה מתחיל בחזרה של התאים הבוגרים למצב ההתפתחותי המוקדם, המאפשר להם להתרבות במהירות, ליצור רקמת גידול ואף לנדוד לרקמות אחרות. בהמשך עשוי הסרטן להרוויח דווקא מהתהליך ההפוך: תאים שהתפזרו בגוף עלולים לחזור למצב בוגר ולהפוך לנייחים ואיטיים או במלים אחרות – רדומים.

"בניגוד לתפיסה המקובלת לפיה תא סרטן רדום מצוי במעין הקפאת מצב, הראינו כיצד הוא צובר במהלך ה'שינה' מוטציות ומשנה את פניו"

בשל הדמיון הרב בין הכניסה למצב הרדום ובין תהליך ההתבגרות של תאי אפיתל, שיערו החוקרים כי ניתן יהיה להכניס תאי סרטן שד למצב רדום באופן יזום – באמצעות חיקוי התהליך הטבעי. בעזרת מודל של הסביבה התלת-ממדית של הגידול הסרטני, שפיתחה ד"ר דלית ברקן מאוניברסיטת חיפה, הנדסו החוקרים ממעבדתו של פרופ׳ ירדן, בהובלת ד"ר דיאנה דרגו-גרסיה, תאי סרטן שד אנושיים מהסוג האלים ביותר – טריפל נגטיב (TNBC) – כך שייצרו כמות מוגברת של חלבוני OVOL הידועים במעורבותם בהתבגרות הטבעית של תאי אפיתל. באמצעות המודל המהונדס הראו החוקרים כי ביטוי יתר של שני חלבונים אלה עוצר את מחזור חייהם של תאי הסרטן האלים ומכניס אותם לתרדמה. במקביל, הם הראו בנקבות עכבר עם רקמת גידול אנושית כי ביטוי יתר של OVOL מעכב את צמיחתו של הגידול הסרטני.

לכאורה, עצירת מחזור החיים של תאי הסרטן ועיכוב צמיחתו של הגידול הם חדשות טובות ובסיס אפשרי לטיפול בסרטן, אבל ידוע כי ברקמת שד של חולות סרטן יש רמה גבוהה של אחד מחלבוני OVOL. לפיכך, שיערו החוקרים כי חלבון זה – OVOL1 – אמנם מעכב את הסרטן בטווח הקצר, אך משרת אותו בטווח הארוך, שכן הוא מאפשר לו להיכנס למצב רדום ולשרוד זמן רב מתחת לרדאר; כאשר התנאים בגוף ישתנו ורמות החלבון יירדו, הסרטן יתעורר כשהוא אלים ואגרסיבי יותר מאי-פעם.

כשממצאים אלה בידיהם, פנו המדענים לבדוק כיצד יכול הגידול להשפיע על רמות הביטוי של חלבוני OVOL וכך להרדים או לעורר את תאי הסרטן. הם גילו בין היתר כי בעוד גורמי גדילה מעלים את ביטויו של OVOL1, ההורמון אסטרוגן מוריד את ביטויו. בהתאם, הראו החוקרים שלחולות סרטן שבגידוליהן יש רמות נמוכות של קולטנים לאסטרוגן ורמות גבוהות של OVOL1, יש נטייה לפתח מחלת סרטן אלימה יותר עם סיכויי הישרדות פחותים.

"ממצאים אלו עשויים לסלול את הדרך למניעת התרדמה של תאי סרטן או למניעת התעוררותם של תאים שכבר נרדמו", מסביר פרופ׳ ירדן את חשיבות התגלית. "ידוע למשל כי בגיל המעבר, רקמות השומן תופסות פיקוד על ייצור האסטרוגן. לכן, ניתן לשער שעלייה במשקל בגיל מבוגר בנשים שחלו בסרטן שד בצעירותן, עלולה להוביל לסיכון מוגבר להתפרצות סרטן רדום עקב עלייה בייצור אסטרוגן והירידה הנגזרת בביטויו של 1OVOL. בהמשך, ניתן יהיה לבחון השערות אלו בחיות ובבני-אדם".

משתנים מתוך שינה

אחת השאלות שנותרו פתוחות היא מדוע כאשר סרטן שד חוזר מתרדמתו הוא נוטה להיות אלים יותר. כדי לפענח זאת התחקו המדענים אחר שרשרת העברת המסרים שבאמצעותם משרה OVOL1 תרדמה. הם זיהו כי שרשרת מולקולרית זו מובילה להצטברותם של חומרים לא יציבים, הנקראים רדיקלים חופשיים ומסבים נזקים לחומרים רבים בתא, עוצרים את מחזור חייו ומכניסים אותו למצב רדום. הצטברות חומרים אלה הפתיעה את המדענים ולא נקשרה עד היום לתרדמה של תאי סרטן.

בהמשך הראו המדענים, בשיתוף פעולה עם פרופ' אמריטוס יוסף שילה מאוניברסיטת תל-אביב, כי מצב העקה (סטרס) המתמשך שנוצר בתאים הרדומים עקב הצטברות הרדיקלים החופשיים גורם לשינוי בביטוי ובפעילות של חלבונים בגרעין התא, מקום משכנו של הדי-אן-אי. כתוצאה מכך, מתחמצן החומר הגנטי, נפגעת שלמותו ונפגמת גם פעילותם של שלושה חלבונים מרכזיים במנגנוני התיקון של נזקי די-אן-אי. החוקרים מעריכים כי הנזקים הרבים לחומר הגנטי והכשל במנגנוני התיקון שלהם, מסבירים מדוע כשהסרטן מתעורר הוא מכיל מוטציות רבות ונוטה להיות אלים יותר ועמיד בפני טיפולים.