צמח אחד, שלוש ממלכות, חמישה טריפים

הרבה לפני שחומרים פסיכדליים נכנסו למעבדות המחקר עם הבטחה לשפר את איכות החיים שלנו, בני-אדם הרפתקנים הפיקו אותם מכל הבא ליד – מצמחים ופטריות ועד קרפדות – והם שימשו בשלל טקסים דתיים ושמאניים וברפואה עממית. כעת מדעני מכון ויצמן למדע עושים סדר בהזיות: במחקר שהתפרסם לאחרונה בכתב-העת המדעי Science Advances חוקרים ממעבדתו של פרופ' אסף אהרוני גרמו לצמח אחד לייצר בבת אחת חמישה חומרים משני תודעה שמקורם בממלכות טבע שונות. תחילה פענחו החוקרים כיצד נוצר בצמחים אחד החומרים ההזייתיים המפורסמים ביותר – DMT – לאחר מכן שוחזר מסלול הייצור שלו בצמח מודל, ולבסוף נפתחו שערי בית החרושת לייצור ארבעה חומרים פסיכדליים נוספים. התוצאה: מפעל ביולוגי חי ונושם שעשוי לאפשר בעתיד ייצור יעיל של מגוון מולקולות פסיכואקטיביות לצורכי מחקר וטיפול, כולל כאלה שאינן קיימות כיום בטבע.

החמישייה הפותחת של החומרים שנבחרו למחקר אשר בוצע בהובלת ד"ר שירלי (פאולה) ברמן – לשעבר ממעבדתו של פרופ' אהרוני וכיום ראשת מעבדה במכון וולקני – מוכרת היטב לכל שוחר פסיכדליה. מממלכת הצמחים הגיע ה-DMT, החומר הפעיל המרכזי באיוואסקה – משקה משנה תודעה המשמש כבר דורות בטקסים שמאניים באמזונס; במסגרת המחקר הוא הופק מכמה מקורות צמחיים, ובהם עלים של שיח טרופי, קרוב משפחתו של צמח הקפה, הגדל ביערות הגשם וקליפת גזע של מין שיטה שמקורה באוסטרליה. מממלכת הפטריות הגיעו הפסילוסיבין והפסילוצין – החומרים האחראים להשפעה הפסיכואקטיבית של פטריות ההזיה; לפסילוסיבין, אגב, היה בין היתר מקום של כבוד בטקסים דתיים של האצטקים. ואת ממלכת בעלי-החיים ייצגה קרפדת המדבר הסונורי – כשזו נקלעת למצוקה, בלוטות על גבי עורה מפרישות נוזל חלבי המשמש אותה להגנה. הפרשה עורית זו מכילה בופוטנין וגם 5-Meo-DMT בן דוד עוצמתי במיוחד של DMT, הידוע ביכולתו לעורר חוויות פסיכדליות ייחודיות – וכך נולד המיתוס של בני-אדם המלקקים קרפדות להנאתם.

אף שכל אחד מהחומרים האלה מגיע ממקור אחר, לכולם יש מכנה משותף: הם שייכים לאותה משפחה כימית, וכולם מתחילים מאותה אבן בניין בסיסית – טריפטופן, חומצת אמינו נפוצה המשמשת את כל היצורים החיים. בגוף האדם, הטריפטופן הוא חומר גלם ליצירת סרוטונין – אותו מוליך עצבי מפורסם שמשפיע על מצב הרוח שלנו. אין פלא, אם כך, שסמי הזיה פועלים על אותם הקולטנים במוח שעליהם פועל גם הסרוטונין.

""בעצם יצרנו סוג של קוקטייל ביולוגי – לא באמצעות ערבוב חומרים מבחוץ, אלא באמצעות שילוב מסלולי הייצור שלהם בתוך אורגניזם אחד"

"בלב המחקר עמדה השאלה איך נוצר DMT בצמחים", מסביר פרופ' אהרוני. אף שמדענים מיפו בעבר את המסלול הכללי שבו מיוצר DMT בטבע, הגנים והאנזימים המדויקים האחראים לתהליך לא היו ידועים, והמסלול הביוכימי המלא נותר לא מפוענח. לפיכך, הצעד הראשון של החוקרים היה לזהות את הגנים המרכזיים ובראשם אלה המקודדים לאנזימים אשר מוציאים לפועל את שלבי הייצור השונים. לאחר מכן העבירו החוקרים את הגנים לצמח אחר, קרוב משפחה של הטבק המשמש במעבדות מחקר, כדי ללמד אותו לייצר DMT בעצמו. הצמח הפנים את השיעור במהרה – ובתוך כמה ימים, כבר התקבלו כמויות מדידות של החומר המבוקש.

שינוי קטן שהוביל לתוצאה גדולה

בשלב הבא ייצרו החוקרים בצמחי המודל את ארבעת החומרים הפסיכדליים הנוספים, כל אחד בנפרד. הם גילו שאחד מהם – 5-Meo-DMT  נוצר במפתיע בכמויות זעומות במיוחד. כדי להתמודד עם האתגר היצרני הם חברו לפרופ' שראל פליישמן ולד"ר אולגה חרסונסקי מהמחלקה למדעים ביומולקולריים במכון ויצמן למדע, מומחים לעיצוב אנזימים, שהצליחו לאתר את הבעיה: אחת המולקולות לא "ישבה" כמו שצריך באתר הפעיל של אחד האנזימים. באמצעות החלפת אבן בניין אחת בלבד באנזים הם שיפרו פלאים את ההתאמה: "שינינו חומצת אמינו אחת ברצף החלבון, וקיבלנו עלייה של פי 40 בייצור של 5-Meo-DMT", משחזרת ד"ר ברמן.

בשלב הבא החדירו החוקרים לצמח אחד את הגנים הדרושים לייצור כל חמש התרכובות, והמפעל שיצרו הוציא תחת ידיו בו-זמנית DMT שמקורו בצמחים; פסילוצין ופסילוציבין שמקורם בפטריות; ובופוטנין ו-5-Meo-DMT שמקורם בבעלי-חיים. "בעצם יצרנו סוג של קוקטייל ביולוגי – לא באמצעות ערבוב חומרים מבחוץ, אלא באמצעות שילוב מסלולי הייצור שלהם בתוך אורגניזם אחד", אומר פרופ' אהרוני.

לצד ההצלחה המוכחת נחשפה גם מגבלה חשובה: כשהופעלו כמה מסלולי ייצור במקביל, הם התחילו להתחרות על אותו חומר גלם, ונוצר צוואר בקבוק שפגע ביעילות הייצור.

פסיכדליה בהזמנה אישית

החוקרים לא הסתפקו במה שהטבע כבר יודע לעשות בעצמו. הם הוסיפו למערכת שיצרו אנזימים מחיידקים, וגרמו לצמח דמוי הטבק לייצר גרסאות חדשות של מולקולות פסיכדליות, שבהן שובצו אטומי כלור או ברום במיקומים שונים – משהו שהאבולוציה לא חשבה עליו, אך עשוי להתגלות כבעל ערך טיפולי במרוץ לפיתוח תרופות חדשות לדיכאון, חרדה, פוסט-טראומה והתמכרויות. למעשה כמה מהמולקולות שנוצרו כבר הפגינו פעילות ביולוגית מסקרנת עם השפעות נוגדות דיכאון פוטנציאליות.  

בסופו של דבר המחקר מהווה הוכחת היתכנות לדרכים חדשות לייצור חומרים פסיכואקטיביים. כיום רבים מהחומרים האלה מופקים מצמחים הגדלים לאט ובמשורה, מפטריות נדירות וכן מבעלי-חיים, מה שמעלה מלבד שאלות של יעילות גם שאלות סביבתיות ואתיות. קרפדת המדבר הסונורי, למשל, נמצאת בסכנת הכחדה בשל אובדן בתי גידול והביקוש הגובר לתוצריה משני התודעה. גם הצמחים המשמשים להכנת איוואסקה מתמעטים בין היתר כתוצאה מפגיעה בשטחי המחיה שלהם. ייצור המולקולות בצמחי מעבדה שיודעים לגדול מהר עשוי לספק חלופה אקולוגית, שתצמצם את הצורך בפגיעה בטבע ותאפשר ייצור יעיל יותר ובהיקף רחב.

זמינות גבוהה יותר פותחת גם עוד הזדמנויות מחקר. אחת השאלות המסקרנות ביותר בתחום היא מדוע צמחים מייצרים חומרים פסיכדליים מלכתחילה. אלה לא התפתחו מן הסתם כדי לאפשר לבני-אדם לצאת למסע רוחני, ואפילו לא כדי לשמש תרופה לחרדה או לדיכאון. סביר יותר שהם ממלאים תפקידים אקולוגיים עבור מי שמייצר אותם, למשל הגנה מפני מזיקים או תקשורת עם חרקים וחיידקים. ברגע שאפשר לייצר את החומרים בתנאים מבוקרים, אפשר להתחיל לבחון אפשרויות אלה באופן ישיר.

החוקרים בוחנים גם אפשרות להנדס צמח אחד שייצר את כל מרכיבי האיוואסקה; באיוואסקה מסורתית, ה-DMT אינו לבד – משלבים אותו עם חומר נוסף שמאפשר לו להיספג במערכת העיכול. כיוון נוסף שנבחן הוא ייצור חומרים פסיכדליים בעלי פוטנציאל טיפולי בתוך צמחי מאכל, כך שניתן יהיה לצרוך אותם במינונים מבוקרים ומדויקים.

אבל השורה התחתונה היא הרבה מעבר לחומרים פסיכדליים. המחקר סולל דרך לשינוי רחב יותר במפגש שבין ביולוגיה של צמחים לפיתוח תרופות – עתיד שבו צמחים לא יהיו רק מקור לחומרים מסוגים שונים, אלא יהפכו בעצמם למעבדות המחקר ולמפעלי הייצור עבור הדור הבא של התרופות.

עוד השתתפו במחקר יאנקה הופר, הרשל מלמן, אפרת אלמקיס זיגל, ד"ר שגית מאיר וד"ר אילנה רוגצ'ב מהמחלקה למדעי הצמח והסביבה במכון ויצמן למדע; ד"ר לט קאו האו מהמחלקה למדעי הצמח והסביבה במכון ויצמן ומהמחלקה לחקר ירקות וגידולי שדה במכון וולקני; ד"ר יאנגהוי דונג, ד"ר אווה הייניג וד"ר יואב פלג מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים במכון ויצמן; ד"ר שחר כהן ממכון וולקני; וד"ר לירון סולימני ופרופ' דוד מאירי מהטכניון בחיפה.