מדעני מכון ויצמן גילו מנגנון מולקולרי השולט בהופעת גרורות סרטניות

השלב שבו גידול סרטני ראשוני מתחיל לשלוח גרורות, הוא אחד הגורמים המרכזיים המשפיעים על אלימות הגידול, על מידת הנזק שהוא גורם, ועל סיכויי ההחלמה מהמחלה. היכולת ליצור גרורות קשורה בתכונה המאפיינת תאים בריאים וסרטניים כאחד: היכולת לנדוד ממקום למקום, כלומר לעבור ממצב קבוע למצב נייד.צוות מדענים ממכון ויצמן למדע חושף בימים אלה פרטים חדשים על המנגנון המולקולרי האחראי לנדידה. ממצאי המחקר, שפורסמו באחרונה במהדורה המקוונת של כתב-העת המדעי Nature Cell Biology, תורמים להבנת האופן שבו נוצרות גרורות סרטניות, והם עשויים לשמש, בעתיד, כבסיס לפיתוח שיטות לריפוי המחלה.

תנועה של תאים דרך צינורות הדם וכלי הלימפה מתקיימת כחלק מתהליכים ביולוגיים טבעיים (כמו איחוי פצעים), וגם בתהליכים סרטניים. כדי שנדידה זו תתאפשר, על התא להתנתק מהתאים המקיפים אותו ומהחומר הבין-תאי שאליו הוא מעוגן. האיתות הפוקד על התא להתכונן לנדידה נעשה באמצעות חומרים מסוימים המגיעים אל התא מבחוץ, הקרויים "גורמי-גדילה". מלבד שליטתם ביכולת התנועה של התא, חומרים אלה מפעילים תהליכים תאיים רבים נוספים כמו חלוקה והתמיינות, ופעילות לא-תקינה שלהם מעורבת בסוגים שונים של סרטן. כאשר גורם הגדילה נקשר לקולטן שלו, הוא מחולל רצף שינויים מבניים בתא – השלד התאי, "מערכת הפיגומים" של התא, העשויה מסיבי חלבון צפופים ומסודרים, מתפרקת, דבר שמפעיל מנגנונים שונים המאפשרים לתא לנוע ולצאת לנדודים. שלב ביניים בתהליך ההשפעה של גורם הגדילה הוא הפחתה בשיעור הייצור של חלבונים מסוימים, המתחוללת במקביל להגברת ייצורם של חלבונים אחרים, המוציאים לפועל את התהליכים הדרושים להתנעת תהליך הנדידה של התא.

כדי לנסות ולהבין מיהם החלבונים המתווכים בפעילותו של גורם הגדילה, ומהם המנגנונים הגנטיים המפעילים את התהליך, התגייס צוות חוקרים גדול בראשותו של פרופ' יוסף ירדן מהמחלקה לבקרה ביולוגית במכון ויצמן למדע, שכלל את תלמיד המחקר ד"ר מנחם כץ וחברים נוספים מקבוצת המחקר של פרופ' ירדן, שנעזר בתלמידי מחקר מקבוצתו של פרופ' איתן דומאני מהמחלקה לפיסיקה של מערכות מורכבות במכון ויצמן למדע, ומקבוצתו של פרופ' גדעון רכבי מהמרכז הרפואי על-שם חיים שיבא בתל השומר. בשלב ראשון מיפו המדענים את כלל השינויים הגנטיים המתחוללים בתא בתגובה למתן גורם גדילה, אשר מעודד התפתחות גרורות של סרטן השד. בתוך אוסף הנתונים העצום שהתקבל, הכולל את כל החלבונים שכמותם גדלה או קטנה, התבלטה משפחת חלבונים הקרויים "טנסינים", שתפקידם לייצב את מבנה התא. להפתעתם של החוקרים, הכמות של אחד מחלבוני המשפחה עלתה בצורה דרמטית, ואילו רמתו של חלבון אחר ירדה. מהי הסיבה לתגובה ההפוכה של חלבונים דומים, בני משפחה אחת?

מתברר כי על-אף הדמיון המשפחתי בין שני החלבונים, קיים הבדל מבני משמעותי ביניהם. החלבון שכמותו יורדת בעקבות מתן גורם-גדילה, הוא מולקולה ארוכה יחסית, המורכבת משתי זרועות: זרוע אחת נקשרת אל סיבי החלבון היוצרים את השלד התאי, וזרוע נוספת נקשרת אל נקודות עיגון המצויות על קרום התא, המצמידות את התא אל החומר החוץ-תאי. חלבון זה מייצב את מבנה התא, ומצמיד אותו לחומר החוץ-תאי. החלבון השני, לעומתו, הוא קצר יותר, ומורכב מזרוע בודדת הנקשרת רק לנקודת העיגון. כאשר החלבון נקשר לנקודות העיגון הוא יוצר מעין "פקק" המכסה אותן, ומונע מהן לקשור את סיבי השלד. כתוצאה מכך פיגומי התא מתמוטטים, והתא מתחיל לנוע, בדרך שעשויה להוביל אותו לייסוד גרורה חדשה.
 
שורה של ניסויים, שנעשתה בשיטות של הנדסה גנטית, הוכיחה כי גורם הגדילה אכן משפיע ישירות על שני החלבונים, הן בתאים בריאים והן בתאי סרטן שד, וכי שני החלבונים האלה שולטים ביכולת הנדידה של התאים. כך, למשל, כאשר מנעו החוקרים את ייצורו של החלבון הקצר, היוצר את ה"פקק", נמנעה נדידת תאים, בעוד שייצור יתר שלו מגביר את הנדידה.
 
בהמשך ביצעו המדענים סדרת בדיקות בנשים חולות סרטן-שד דלקתי. סוג זה של סרטן מפושט וגרורתי ידוע כאלים ביותר, ובמקרים רבים הוא גורם למוות מוקדם של החולות. בעבר נמצא כי סוג זה של סרטן קשור בפעילות מוגברת של גורם הגדילה. החוקרים גילו כי קיים מתאם גבוה בין פעילות יתר של גורם הגדילה בחולות סרטן, לרמות גבוהות של "חלבון הפקק" האחראי לנדידת תאים. כן התברר כי קשירת גורם הגדילה לקולטן שלו מעלה את כמותו של "חלבון הפקק". בנוסף, מצאו החוקרים מתאם בין רמות גבוהות של "חלבון הפקק" לבין הופעת גרורות סרטניות בבלוטות הלימפה. גילוי זה תומך בהשערה כי החלבון הזה ממלא תפקיד חשוב בהיווצרות גרורות סרטניות, שכן בלוטות הלימפה הם התחנה הראשונה של התאים הסרטניים הנישאים בכלי הלימפה ממקום הגידול הראשוני, אל יתר חלקי הגוף.

בניסוי נוסף בחנו המדענים את השפעתה של תרופה החוסמת את הקולטן לגורם הגדילה, המשמשת לטיפול בחולות סרטן שד המראות פעילות יתר של גורם הגדילה. בדיקה של חולות שקיבלו את התרופה הראתה כי הטיפול גורם להיעלמות החלבון המסוכן מהתאים הסרטניים. פרופ' ירדן: "זיהינו מנגנון בעל חשיבות קלינית שיכול לחזות את התפתחות הגרורות הסרטניות, ואולי גם את התגובה לטיפול". גילוי המנגנון עשוי לתרום, בעתיד, לפיתוח תרופה שתמנע או תפחית את יצור החלבון, וכך תמנע את יצירת הגרורות בסרטן שד, ובסוגי סרטן גרורתיים נוספים. 

במחקר השתתפו ד"ר מנחם כץ, ד"ר עידו עמית, ד"ר עמי צתרי, שרה לביא, ניר בן-שטרית, גבי טרציק, ד"ר מושית לינדזן ורועי אברהם מקבוצת המחקר של פרופ' יוסף ירדן; טל שי מקבוצת המחקר של פרופ' איתן דומאני; ד"ר נינט אמריליו וד"ר יסמין יעקב-הירש מקבוצת המחקר של פרופ' גדעון רכבי בבית-החולים על-שם שיבא בתל השומר; צוות חוקרים מהמכון לפתולוגיה מולקולרית ולאימונולוגיה ומהפקולטה לרפואה באוניברסיטת פורטו, פורטוגל; וחוקרים אמריקאים מאוניברסיטת דיוויס, קליפורניה, אוניברסיטת בוסטון, ואוניברסיטת דיוק, צפון קרולינה.

מידע נוסף, ותמונות, אפשר לקבל במשרד דובר מכון ויצמן למדע: 08-9343856