מלחמה ושלום

 

 

 

בדרך כלל איננו משתמשים במקבת כדי לנעוץ סיכה בלוח שעם. אורגניזמים חיים, לעומת זאת, משתמשים במולקולות הרסניות הקרויות קספזות  - המבצעות עבודות הרסניות כמו הרג תאים לא רצויים - גם למטרות עדינות הרבה יותר, כמו עיצוב "ופיסול" תאים, או העברת אותות ביניהם.

כוח ההרס של הקספזות הוא כה גדול, עד שאם היו נמכרות בחנות, בוודאי היה כתוב עליהן "יש להרחיק מילדים": הן יכולות לחתוך לחתיכות ולחסל את המבנים המולקולריים והחלבונים איתם הן באות במגע. כך למשל, הקספזות הן האחראיות ל"התאבדות התא", כלומר למוות התאי המתוכנת, הקרוי אפופטוזיס". כיצד יכול נשק קטלני זה לבצע משימות עדינות יותר מבלי לגרום נזק או להרוג את התא?

במחקר שהתפרסם באחרונה בכתב העת המדעי Developmental Cell עשו ד"ר אלי ארמה וחברי קבוצת המחקר שהוא עומד בראשה, במחלקה לגנטיקה מולקולרית של מכון ויצמן למדע, צעד חשוב בדרך לפתרון תעלומה זו: הם גילו כיצד מבצעות הקספזות את אחד מהתהליכים העדינים בתא - הפרדת תאי זרע, כדי ליצור תאים קומפקטיים וניידים, תוך סילוק חלקי התא שאינם נחוצים. מחקר זה מסייע בהבנת תהליכים רבים בתאים חיים שאינם מסתיימים בחיסול התא, וכן שופך אור חדש על האפופטוזיס, אשר ממלא תפקיד מרכזי הן בתהליכים נורמליים בתא והן במצבי מחלה.

ד"ר ארמה ותלמיד המחקר יוסף קפלן, בעזרתם של לירון גיבס-בר, ד"ר יוסי קליפא וד"ר יעל פיינשטיין-רוטקופף, גילו שכאשר מבצעות הקספזות את ההפרדה של תאי הזרע, פעילותן מוגבלת על-ידי חלבון גדול הקרוי dBruce. חלבון זה שולט בפעילות הקספזות ומתפקד כמעין "פקק מולקולרי": בדרך כלל חותכת הקספזה הפעילה את המבנים בתא כמו "פק-מן", אך כאשר סותם dBruce את ה"פה" של הפק-מן, מפסיקה הקספזה את פעילות ההרג שלה. אך זה לא כל הסיפור: הפיזור של dBruce בתוך התא נשלט על-ידי מולקולה נוספת הקרויה Scotti.

לשם מה נחוץ מנגנון שליטה מסובך כל כך, בעל שני שלבים? כנראה מפני ש-Scotti, מעצם היותה מולקולה קטנה, היא מתג נוח יותר מאשר ה-dBruce המגושם. כך יכולהScotti להבטיח שמולקולות הרסניות כמו קספזות יופעלו בדיוק מרבי, בעיתוי הנכון ובכמויות הנכונות, כדי לבצע את משימתן מבלי להרוג את התא.

כאשר מתחילים תאי הזרע - המתפתחים תחילה כפקעת של תאים - להיפרד זה מזה, הם עושים זאת מהראש לכיוון הזנב, כמו זנב של סוס המופרד לשערות בודדות באמצעות מסרק. ההפרדה הזאת נעשית באמצעות הקספזות אשר שוברות את השלד התאי, אך מי ששולטת בכל התהליך היא Scotti.היא יכולה לחסום צבר (קומפלקס) חלבוני (השייך למערכת היוביקוויטין) אשר נחוץ ל-dBruce, הפקק המולקולרי, כדי לנוע בתוך התא. בכך שולטת Scotti בפיזור ה-dBruce ברחבי התא, ומוודאת שכמויות ה"פקק" עולות בהדרגה מהראש של תא הזרע לזנבו. במילים אחרות, היא מוודאת שפעילות הקספזות נמוכה יותר בזנב. כתוצאה מכך, למרות שהזנבות של תאי זרע הם האחרונים שבהם מתרחשים הפרדה, הם אינם חשופים זמן רב מדי לאמבטיה קטלנית של קספזות.

מחקר זה נעשה בתאי זרע של זבוב הפירות, אך הממצאים רלבנטיים ליונקים, כולל בני-אדם. בעתיד, הם עשויים לעזור לטפל בבעיות פוריות מסוימות של הגבר הנגרמות מפגמים בהיווצרות תאי הזרע. כמו כן, עשויה להיות להם השפעה רחבה הרבה יותר. כך, בין היתר, המידע שהושג במחקרים אלה יוכל לסייע לשלוט באפופטוזיס. בסרטן, לדוגמה, אנו מעוניינים להגביר אפופטוזיס, מכיוון שתאים סרטניים מצליחים "לחמוק" מהמוות התאי המתוכנת. ולהיפך, במחלות ניווניות של המוח, כגון מחלת האלצהיימר, יש הקטין את תמותת התאים.  

 

כאשר תאי עצב מאבדים שלוחות עצביות, אלה אינן בהכרח חדשות רעות. למעשה, בעובר המתפתח מסולקות שלוחות אלה - הארוכות אשר נקראות אקסונים והקצרות והמסועפות יותר הנקראות דנדריטים - בתהליך נורמלי הקרוי "גיזום", כחלק בלתי-נפרד מיצירת מערכת העצבים. לעומת זאת, כאשר אקסון מתנוון ומת עקב מחלה או תאונה, התוצאה עלולה להוביל לפגיעה בתפקוד תאי העצב, ולשיתוק.

באחרונה התגלה, כי לגיזום ה"בריא" של האקסונים, ולניוון הקשור במחלה או בפגיעה, יש הרבה במשותף: נראה שלפחות חלק מהמנגנונים השולטים בשני התהליכים זהים. מסקנה זו עולה ממחקר משותף של ד"ר אברהם ירון מהמחלקה לכימיה ביולוגית, ושל ד"ר אלי ארמה מהחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע, שהתפרסם באחרונה בכתב-העת המדעי Journal of Neuroscience.

"הממצאים שלנו מראים, שאפשר ללמוד הרבה מחקר התפתחות מערכת העצבים גם על מנגנוני נזק עצבי כתוצאה מחבלה", אומר ד"ר ירון. "זו תובנה חשובה, מכיוון שקל יותר לחקור התפתחות: זהו תהליך אחיד ומובנה, לעומת פגיעה, שהיא בעלת מאפיינים ייחודיים לה".

המחקר נולד בעקבות העניין המשותף בגיזום אקסונים, למרות שהמעבדות שלהם מתמקדות בתחומים שונים: ד"ר ירון חוקר את התהליך אשר בו מגיעים האקסונים הגדלים לאזורי המטרה שלהם במהלך התפתחות העובר, וד"ר ארמה חוקר בעיקר את המוות המתוכנת התאי, הקרוי אפופטוזיס, במהלך ההתפתחות. בזכות שיתוף הפעולה, ביצעו המדענים מחקר מקיף על גיזום תאי עצב בבעלי-חיים שונים, החל מזבובי פירות וכלה בעכברים, והראו שהגיזום נשלט על-ידי מנגנונים אשר נשמרו במהלך האבולוציה. במחקר השתתפו תלמידי מחקר וחוקרים בתר-דוקטוריאליים משתי המעבדות: זוהר שיינמן, ד"ר אפרת אסא-קוניק, שילה טיומני, עדי מיניס, וד"ר ליאת חקלאי-טופר.

 

המדענים גילו שמנגנון הרס מסוים - כלומר, סדרת אירועים המובילים לניוון חלקי בתוך התא - שידוע בהיותו מעורב בסילוק האקסונים לאחר חבלה בעצב, ממלא תפקיד גם בתהליך הגיזום בזמן ההתפתחות. מסלול זה נשלט על-ידי מולקולה מטבולית הקרויה +NAD. בנוסף, המדענים גילו שכדי שהגיזום יתבצע כראוי במהלך ההתפתחות, מופעל במקביל מסלול הרס נוסף, שבדרך כלל אחראי למוות התאי המתוכנת. במקביל. לבסוף, הם גילו כיצד מנגנוני ההרס הללו אינם פוגעים בגוף התא בזמן שהשלוחות העצביות מתפרקות.

ד"ר ארמה: "חשוב מאוד להבין כיצד מסולקים האקסונים. אם נגלה את הפרטים של התהליך המורכב הזה, נוכל אולי יום אחד לחסום אותו, וכך למנוע את אובדן התפקוד שנגרם בעקבות חבלה עצבית".