קוקטייל

 

 

 

 

"קוקטייל" הוא מושג מפתח בטיפול במחלות מורכבות כמו סרטן, איידס וסוכרת, אך קשה לחזות מראש את השפעתו, משום שהתרופות המרכיבות אותו מקיימות יחסי גומלין שתוצאותיהם אינן צפויות. התרופות השונות שבקוקטייל עשויות להגביר או לבטל זו את השפעתה של זו, או להיות "אדישות", ויחסים אלה עשויים להשתנות עם הוספות תרופות לקוקטייל ואף עם שינוי המינונים. מסיבה זאת, נדרש כיום מספר גדול מאוד של ניסויים קליניים לשם בחינת כל ההרכבים התרופתיים האפשריים. כך, לדוגמא, בעוד שמשתי תרופות אפשר להרכיב קוקטייל יחיד, הרי שלארבע תרופות קיימים 11 הרכבים שונים, והמספר הולך ועולה באופן מעריכי עם העלייה בכמויות התרופות והמינונים. עובדה זו מאטה ומייקרת מאוד את תהליך מציאתם של קוקטיילים יעילים לריפוי מחלות.

 

פרופ' אורי אלון, תלמידת המחקר נעמה גבע-זטורסקי, והחוקר הבתר-דוטוריאלי ד"ר ארז דקל, ביחד עם תלמיד המחקר (דאז) ד"ר אריאל כהן וטכנאיות המעבדה תמר דנון וד"ר לידיה כהן, מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון ויצמן למדע, ביקשו להבין טוב יותר את השפעתם של הרכבי תרופות על תאים. לצורך זה הם בחרו לצלול לעומק התא ולעקוב אחר היחידות השונות האחראיות על הפעלת התגובה התאית - החלבונים. ממצאי המחקר, שהתפרסמו באחרונה בכתב-העת המדעי Cell, מראים כי התגובה של חלבונים להרכבי תרופות ניתנת לחיזוי באופן פשוט להפליא - תגלית שעשויה לצמצם ולקצר בעתיד את הליכי הניסויים הקליניים. בנוסף לכך, גישת המחקר וממצאיו עשויים להוביל, בעתיד, לפיתוח גישה לרפואה אישית, אשר תזהה קלקולים שונים בפעילות חלבוני התא, ותתקן אותם באופן ממוקד ויעיל.

 

המדענים בחרו ב-15 חלבונים המעורבים בפעילויות מפתח שונות בתא - תיקון נזקי די-אן-איי, חילוף חומרים, תגובה לעקה חימצונית, ומוות מתוכנת של תאים (אפופטוזיס), ובדקו את השינויים בכמותם לאחר חשיפה ל-13 סוגי תרופות. המעקב התבצע באמצעות מערכת שפותחה במעבדתו של פרופ' אלון, המאפשרת - באמצעות סמנים פלואורסצנטיים - לבדוק את מצבם של החלבונים בתא מבלי להפריע לפעילותם. ניתוח השינויים בכמויות החלבונים בתגובה לזוגות של תרופות הראה, כי יחסי הגומלין ביניהם מפתיעים בפשטותם, ומצייתים, ברוב המקרים, לכלל קבוע: את תגובת החלבונים לשילוב של שתי תרופות ניתן לתאר כסכום משוקלל של תגובתם לכל אחת משתי התרופות בנפרד. כלומר, אם שתי תרופות בנפרד מעלות את ריכוזו של חלבון כלשהו, שילוב של שתי התרופות יעלה גם הוא את הריכוז ברמה השווה לממוצע משוקלל בין שתי התרופות הבודדות - כאשר החישוב נעשה על-פי מקדם שיקלול שנמצא עבור כל תרופה. כלל זה נמצא נכון לגבי כל התרופות שנבדקו, פרט לתרופה אחת. בשלב זה, המדענים לא מצאו הסבר לכך ששילובים של תרופה זו עם תרופות אחרות אינם מסתכמים לסכום משוקלל.

מקדם השיקלול - המחושב על-פי התגובה לזוגות תרופות - מתאר את ההשפעה היחסית של כל תרופה על כל חלבון. כאשר בדקו שילובים של שלוש וארבע תרופות, גילו המדענים כי מקדם השיקלול מאפשר להם לחזות את התגובה לקוקטיילים מורכבים יותר. על פי מקדם השקלול אפשר גם לצפות את יחסי הגומלין בכל הנוגע להשפעת התרופות על מוות של תאים: כאשר סכום המקדמים גדול מאחד, התרופות מחזקות זו את השפעתה של זו, וכאשר סכום המקדמים קטן מאחד, התרופות מבטלות זו את השפעתה של זו. 

כיצד ייתכן שבמערכת כה מורכבת כמו התא, תגובת החלבונים - המוציאים לפועל של התגובה התאית - כה פשוטה? המדענים מקווים כי חשיפת העקרונות העומדים בבסיס תגובת החלבונים תאפשר להבין את התגובה המורכבת של בעל-החיים השלם. לצורך כך הם בודקים בימים אלה סוגים נוספים של תאים, של חלבונים ושל תרופות, בתקווה ששיפור יכולת החיזוי יקל על החיפוש אחר הקוקטיילים היעילים ביותר לטיפול במחלות שונות.

בטווח הארוך יותר מקווים המדענים,  כי שיפור השליטה בהתנהגות חלבונים יסייע לפתח גישה רפואית יעילה וממוקדת, המבוססת על כיוונון מדויק של מצב החלבונים בתא. קוקטיילים של תרופות המותאמים אישית לכל חולה יוכלו "לדחוף" את התאים החולים למצב בריא, או,  במקרה הצורך, לגרום למוות ממוקד של תאים המזיקים לגוף - כמו במקרים של מחלות אוטו-אימוניות או סרטן. נעמה גבע-זטורסקי: "כאשר נשיג הבנה עמוקה על האופן אשר בו כל חלבון תורם להתפתחות המחלה, ונלמד לאבחן את מצב התא ולחזות את תגובתו לתרופות, ייתכן כי נוכל להיות מעין 'רופאים תוך תאיים', המכוונים את מצב התא באמצעות שימוש בתרופות שישלטו בחלבונים".