מותו של חלבון

 

חלבונים, כמו כל דבר אחר בטבע, אינם חיים לנצח. כשהם נפגעים מקרינה, או כשהם באים במגע עם חומרים רעילים, הם נפגמים ויוצאים מכלל שימוש. התא, שמבקש להמשיך לחיות את חייו, מייצר לעצמו, במקום החלבונים הפגומים, חלבונים "צעירים" ויעילים. אבל מה קורה לחלבונים הפגומים? אם הם היו נאגרים בתאים, התאים היו הופכים ל"מחסני גרוטאות", או שהיו מתפוצצים. בכל מקרה, כדי שהתא יוכל להמשיך ולתפקד כראוי, הוא צריך לפרק את החלבונים הפגומים, ולהחזיר לשימוש את מרכיביהם (החומצות האמיניות).

 

לפני עשרים שנה גילו פרופ' אברהם הרשקו ופרופ' אהרן צ'חנובר מבית הספר לרפואה של הטכניון, שזה בדיוק מה שהתאים עושים. הם גילו מערכת אנזימים המופקדת על פירוק חלבונים בתא. מדובר במערכת גדולה הכוללת עשרות אנזימים, שכל אחד מהם אחראי לפירוק קבוצת חלבונים מסוימת.

 

הרשקו וצ'חנובר מצאו כי בתא פועלים חלבונים מיוחדים המחפשים - ומחסלים - את החלבונים "הנידונים למוות". זיהוי החלבונים הפגומים מבוסס בעיקר על שינויים במבנה המרחבי שלהם. אחד המרכיבים החשובים בתהליך החיסול הזה הוא חלבון קטן הקרוי אוביקוויטין המתפקד כמעין "תג מוות". אנזימי המערכת מצמידים מולקולת אוביקוויטין לחלבון המיועד לפירוק. בשלב זה מאותת האוביקוויטין ו"מזמין לפעולה" את אנזימי הפירוק השונים. לאחר שאלה משלימים את מלאכתם, משתחרר "תג המוות" וחוזר למאגר שבתא.

 

באחרונה התברר, שמערכת האוביקוויטין אחראית גם לפירוק חלבונים תקינים, כאשר רמתם עולה אל מעבר לסף הרצוי בתא. תפקיד זה של המערכת חשוב במיוחד במה שקשור לחלבוני בקרה, שפעילות מוגזמת שלהם עלולה לשבש את התהליכים שאותם הם מבקרים.

 

שלוש קבוצות מחקר ישראליות חברו באחרונה כדי לחקור את תפקידה של מערכת האוביקוויטין בפירוק "מתגי הפעלה" (גורמי השעתוק) של הגנים. גורמים אלה הם חלבונים האחראים על הביטוי הייחודי של הגנים השונים. שלוש קבוצות אלה, שהוכרזו באחרונה כמוקד מחקר מטעם הקרן הלאומית למדע, הן קבוצתו של פרופ' אהרן צ'חנובר, מבית הספר לרפואה של הטכניון; קבוצה בראשות פרופ' ינון בן-נריה, מן המחלקה לאימונולוגיה בבית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה; וקבוצה בראשות פרופ' משה אורן מן המחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון ויצמן למדע.

 

מערכת האוביקוויטין אחראית לפירוקם של "מתגי הפעלה", ובכך היא קובעת את כמותם של ה"מתגים" האלה בתאים. למשל, מתג האחראי לשלב חשוב בהפעלת המערכת החיסונית, או מתג המשתתף בהגנת הגוף מפני התמרה גנטית שעלולה להוביל להתפתחות מחלה סרטנית.

 

קבוצות המחקר של פרופ' צ'חנובר ופרופ' בן-נריה מתמקדות בחקר מתג ההפעלה המרכזי של המערכת החיסונית. קבוצת המחקר שבראשה עומד פרופ' משה אורן ממכון ויצמן חוקרת את החלבון p53, תוצרו של הגן p53 הנמנה עם קבוצה של גנים מדכאי סרטן, כלומר גנים שתפקודם התקין מונע התפתחות גידולים ממאירים. מתברר, שיותר מ- 50 אחוזים מן הגידולים הממאירים בבני אדם מתפתחים כתוצאה משינויים שחלים בגן p53 מובילים לאיבוד יכולת הפעולה של החלבון תוצר הגן. בתאים נורמליים כמות החלבון p53 קטנה מאוד, אך ברגע שהתא נחשף לתהליך שעלול להוביל להתפתחות מוטציות ובעקבותיהן להתפתחות גידול סרטני, חלה עלייה מהירה בכמות החלבון p53 ובפעילותו. כתוצאה מכך התא חדל להתחלק עד שהנזק מתוקן. במקרים שבהם אין הנזק ניתן לתיקון, החלבון p53 מורה לתאים לאבד את עצמם לדעת, ובמותם לצוות את החיים לאורגניזם השלם. כלומר, בשני המקרים, החלבון p53 מונע את התהליך הסרטני.

 

בתאים נורמליים, שבהם אין סכנה להתפתחות תהליך סרטני, אחראית מערכת האוביקוויטין לפירוקו המהיר של חלבון p53 ולמניעת הצטברותו לכמויות שעלולות לשבש את פעילותו היעילה של התא. כאשר בתא חל "קילקול" העלול לעשותו לתא סרטני, נקרא p53 למערכה. בשלב זה הוא נעשה יציב ומצטבר במהירות. המפתח לייצובו הוא חסימתו בפני המערכת האוביקוויטין. "היום ידוע שחשיפת התא לנזקים ב-די-אן-אי גורמת להוספת מולקולות פוספט למולקולת p53", אומר אורן. "השינויים האלה מונעים את זיהוי החלבון על ידי מערכת האוביקוויטין, ומצילים אותו ממוות". פרופ' אורן וחברי קבוצת המחקר שהוא עומד בראשה מתמקדים באחרונה בהגדרת התהליכים הביוכימיים המפקחים על כל אחד מאתרי הזרחון, ובמציאת המנגנונים שבאמצעותם הזרחון משפיע על יכולתה של מערכת האוביקוויטין לזהות את החלבון p53.

 

מתברר שבוויסות רמתו של החלבון p53 בתא משתתף שחקן נוסף: החלבון Mdm2. בעבר גילו פרופ' אורן וקבוצתו, כי Mdm2 מופקד על הצגת החלבון p53 לפני מערכת האוביקוויטין. למעשה, הוא מהווה חלק ממערכת האוביקוויטין: הוא נקשר לחלבון p53 ומצמיד אליו אוביקוויטין המשמש "תג מוות" המורה על פירוקו. "על פי מידע שהצטבר בזמן האחרון, חלקו במעבדתנו, מתברר כי קצב פירוק p53 בתא עשוי להשתנות לא רק על ידי שינויים שחלים בו בעקבות זרחונו, אלא במידה רבה על ידי ריכוזו של Mdm2 בתא ופעילותו", אומר אורן.

 

החלבון Mdm2 ממלא איפוא תפקיד חשוב בתהליכים המשפיעים על הצטברותן או אי-הצטברותן של מוטציות גנטיות העלולות להוביל להתפתחות גידולים סרטניים. בתהליכים האלה מעורבים גם חלבונים נוספים הנקשרים לשתי המולקולות. גם שינויים ברמתם של החלבונים האלה יכולים להשפיע על קצב פירוקו של p53 ועל רמת פעילותו. "בתאים התפתחו מנגנוני התראה מסובכים, שכל אחד מהם יכול לעכב את פירוקו של p53 ובכך למנוע התפתחות תהליכים סרטניים", אומר אורן. "אם נשכיל להבין את הקשר בין הגורמים השונים נוכל להתערב בתהליכים האלה באמצעות תרופות". למעשה, כבר כיום מפתחים במקומות שונים, בעולם תרופות המשבשות את הקשר בין Mdm2 לבין p53, ובכך גורמות להפעלתו המוגברת של p53 בתאים סרטניים, במטרה לבלום את התקדמות המחלה הסרטנית ואף להסיג אותה לאחור.