טלפון שבור

 

תאי הגוף שלנו נדרשים לזכור מידע רב. כפי שידוע כבר עשרות שנים, הזיכרון הגנטי שלהם מהימן להפליא. רמת הטעויות, או המוטציות, בדי-אן-אי, אשר מתרחשות תוך כדי חלוקת התאים, היא נמוכה ביותר, ועומדת על אחת מתוך מיליוני או אפילו מיליארדי אותיות גנטיות. זוהי הסיבה לכך שכל התאים בגופנו משמרים באופן מושלם את הגנים שנמסרו להם מהביצית המופרית במהלך ההתפתחות העוברית. אולם, כפי שדוּוח באחרונה בכתב-העת המדעי Nature, מדעני המכון מצאו כעת כי הזיכרון האפיגנטי של התאים, כלומר הזיכרון שאינו מקודד בדי-אן-אי, מכיל רמה גבוהה להפתיע של טעויות.

 

המדענים התמקדו במנגנון אפיגנטי מסוים, שבו נצמד לדי-אן-אי תג כימי הקרוי קבוצת מתיל (methyl group). דפוס הפיזור של תגים אלה, כלומר דפוס המתילציה של הדי-אן-אי, מכתיב במידה מסוימת את פעילות הגנים בתא. תגי המתיל עוזרים להפעיל את הגנים או מפסיקים את פעילותם, דבר הקובע, בין היתר, את זהותו של התא: האם יהיה חלק מרקמת העור, הכליות, המוח או איבר אחר.

 

המדענים פיתחו שיטות מתקדמות למיפוי דפוסי זיכרון, הכוללות ריצוף מאסיבי של הדי-אן-אי ואלגוריתמים מתמטיים, וגילו בעזרתן, כי כאשר עובר דפוס המתילציה לתאי הבת בזמן חלוקת התאים, שיעור הטעויות הוא גבוה ביותר: אחד ל-200 עד 1,000 תגים. הטעויות מצטברות עם כל חלוקה, וכך, לאחר מספר גדול של חלוקות תאיות, עלולה המתילציה של תא זקן להיות משובשת לחלוטין. במובן זה, העברת הזיכרון
האפיגנטי מזכירה משחק "טלפון שבור".

 

טעויות אשר מצטברות בזיכרון האפיגנטי עלולות לתרום לתהליך שבו תאים זקנים לובשים צביון סרטני. את תהליך צבירת השגיאות שהתגלה במחקר אפשר לדַמות במידה מסוימת ל"הסתיידות גנטית": בדומה לירידה בגמישותם ובתיפקודם של מיפרקים מסוידים, עלולה הצטברות הטעויות האפיגנטיות לפגוע בגמישותם של תאים זקנים. גמישות זו נחוצה, לדוגמה, במקרים שבהם תאים נאלצים להתמודד עם מצבים לא מוּכרים, כמו הופעתם של שינויים גנטיים או סביבתיים התורמים להתפתחות סרטן, ומובילים באופן נורמלי להפעלה של תוכנית להשמדה עצמית של התא.

 

גילוי תהליך "הטלפון השבור" עשוי לסייע במלחמה בסרטן. באמצעות דפוס הטעויות האפיגנטיות בתאי הגידול אפשר יהיה לבנות את "עץ המשפחה" של הגידול, וכך לגלות באיזה איבר בגוף הוא נוצר – עובדה שעשויה להשפיע על בחירת הטיפול. יתר על כן, טעויות אפיגנטיות יכולות לשמש כסמנים המסייעים להבחין בין תאים זקנים אך בריאים לבין תאים סרטניים, אשר נוצרו בעקבות מספר רב מאוד של חלוקות, וצברו עקב כך מספר עצום של טעויות.

 

בנוסף, הממצאים מגלים כי גם תאים מאותו סוג, המצויים באותה הרקמה, למשל תאי טחול או כבד מסוימים, נבדלים אלה מאלה בדפוסי המתילציה שלהם. מכיוון שהרבגוניות הזאת עלולה להשפיע על יעילותם של טיפולים שונים, צריך להביא אותה בחשבון כאשר מפתחים בדיקות לאיבחון או תרופות.

 

באותו המחקר גילו המדענים כי להבדיל מתאים בוגרים, תאי גזע עובריים הם בעלי זיכרון אפיגנטי מצוין. למשל, כאשר נשמרים תאי הגזע לאורך זמן במצב הלא-בוגר שלהם, הם שומרים על דפוס מתילציה יציב, וזאת למרות חלוקות רבות ונשנות. כיצד זוכרים תאים אלה טוב כל כך מי הם?

 

התשובה המפתיעה היא, שתאים אלה מתעלמים מהזיכרון שירשו מהוריהם. מדעני המכון הראו, כי בניגוד לתאים בוגרים, תאי גזע עובריים נמנעים מהשפעותיו של ה"טלפון השבור", ואינם סומכים על העברה מדויקת של מידע אפיגנטי. במקום זאת, דפוס תגי המתיל נמחק ונוצר מחדש באופן שוטף בעת החלוקה ובין החלוקות. "מרד הנעורים" של תאי הגזע יוצר שיווי משקל יציב להפליא, ומבטיח שתאים אלו יִצרו וישַמרו מצב אפיגנטי התואם לחלוטין את הצורך שלהם בגמישות מוחלטת, אשר נדרשת לצורך התמיינותם לכל אחד מסוגי התאים בגוף.

 

תגלית זו מסבירה מה מתרחש בתהליך ה"תיכנות מחדש", שבמסגרתו הופכים תאים בוגרים לתאי גזע. המדענים שגילו את האפשרות לבצע את התהליך – המבטיח לספק תאי גזע ללא הגבלה לצורך טיפולים עתידיים – זכו בפרס נובל לרפואה בשנת 2012, אך עד עכשיו לא היה ברור כיצד יכול תא בוגר "להיזכר" פתאום בדפוס המתילציה שלו מזמן היותו תא גזע. המחקר שנערך במכון פתר את התעלומה. התברר, שכאשר מתרחש בתא בוגר תיכנות מחדש, מופעלים מנגנונים אשר מסירים ומוסיפים מחדש את תגי המתיל, כך שמצב הזיכרון האפיגנטי האופייני לתאי גזע עובריים נבנה מחדש במהירות.

 

את המחקר ביצעו פרופ' עמוס תנאי, מהמחלקות למדעי המחשב ומתמטיקה שימושית ולבקרה ביולוגית, וחברי קבוצתו: זהר שפוני וד"ר זהר מוכמל, שעבדו יחד עם נטע מנדלסון כהן, גלעד לנדן ואלעד חומסקי, בשיתוף עם ד"ר ניר פרידמן מהמחלקה לאימונולוגיה, ד"ר שלומית רייך-זליגר מקבוצתו, ד"ר יעל חגית פריד וד"ר הלנה איינבינדר מהיחידה לשירותים ביולוגיים.