התפקיד המפתיע של ה"זללנים הגדולים" במניעת השמנה

בשנות ה-80 של המאה ה-19 המציא הזואולוג הרוסי איליה מצ'ניקוב את המונח מקרופאג – ('זללן גדול') ככינוי לסוג מסוים של תאי דם לבנים, בשל האופן שבו הם בולעים ומעכלים פסולת תאית וחלקיקים זרים כחלק ממערך ההגנה החיסונית של הגוף. כעת מוסיפים פרופ' סטפן יונג ועמיתיו במחלקה לאימונולוגיה במכון ויצמן למדע זווית ראייה חדשה על תאים אלה: מחקרים שעשו לאחרונה מראים כי למקרופאגים השפעה גם על השמנת יתר.

מטרה המחקר המקורית הייתה תסמונת רֵט – הפרעה נוירולוגית נדירה במוח. תסמונת רט (Rett syndrome) נגרמת בשל מוטציות בגן הנקרא MECP2, שתוצר החלבון שלו נמצא בכל תאי הגוף וממלא תפקיד חיוני בתפקוד התקין של תאי עצב. לאחר שחקר מקרופאגים במשך יותר מעשור, יונג תהה אם מוטציות בגנים שבתאים אלה עשויות לתרום לתסמונת זו. אולם כאשר החוקרים במעבדה של יונג, ביניהם ד"ר יוחאי וולף ומדענית הסגל ד"ר סיגלית בורה-חלפון, הכניסו מוטציה בגן זה במקרופאגים של עכברים, התוצאה לא הייתה תסמונת רט. במקום זאת, העכברים עלו במפתיע במשקל ופיתחו השמנת-יתר באופן ספונטני.

"השמנת-יתר עשויה להתרחש בשל סיבות שונות, כמו אכילה מופרזת או שריפת אנרגיה פחותה", אומר יונג. "בהתחלה לא הבנו למה עכברים אלה השמינו כל כך". כדי לגלות את הסיבה, פיתחו החוקרים שני מודלים ניסיוניים שאיפשרו להם לשנות את הגן MECP2 במקרופאגים של עכברים שזה עתה נולדו ובעכברים בוגרים; לאחר מכן, הם השוו את המודלים לקבוצות הביקורת, שבהן הגן לא עבר שינוי. למרות שכל העכברים קיבלו מזון זהה, רק הקבוצות שהגנים שלהן עברו מוטציה פיתחו עודף משקל. העובדה ששני המודלים של העכברים סבלו מהשמנת-יתר, מצביעה על כך שלא מדובר בבעיה התפתחותית. בעזרתה של ד"ר יעל קופרמן מהמחלקה למשאבים וטרינריים ומערך הניסוי הייחודי שלה, נשללה צריכת מזון מופרזת כסיבה אפשרית. מנגד, החוקרים גילו שגופם של העכברים נושאי המוטציה ייצר פחות חום.

תוצאות אלה הן מרגשות, מכיוון שמקרופאגים ידועים בעיקר בזכות התפקיד שהם ממלאים במערכת החיסון: ניקוי תאים פגומים וגוססים והדיפת זיהומים. אבל כעת זיהינו תפקיד חדש בשימור מצב בריא ומאוזן באמצעות שליטה על עצבוב רקמת שומן חוּם"

תרמוסטט פגום

תצפית זו הובילה את המדענים לחקור את רקמת השומן החוּם (brown adipose tissue) אשר מסייעת לגוף לאזן את הטמפרטורה הפנימית שלו, בהיותה אחראית על ייצור חום שאינו נובע מרעד שרירים. ואמנם, בעכברים נושאי הגן המוטנטי נרשמה ירידה ברמת הפעילות של החלבון UCP1, המפקח על ייצור החום ברקמת שומן חוּם. יחד עם הליקוי בהפקת חום, אשר גרר הוצאה מופחתת של אנרגיה, התרחשה הצטברות רבה של שומן.

בהמשך, המדענים ביקשו לגלות מה גורם לירידה ברמות UCP1 בעכברים אלה. בתנאים נורמליים, ייצור UCP1 מופעל על-ידי שחרור של ההורמון נוראדרנלין, אשר מועבר באקסונים – שלוחות ארוכות ודקות של תאי עצב; הם גילו שבעכברים המוטנטים יש פחות אקסונים כאלו.

ניתוח מפורט יותר של ביטוי גנים שביצעו המדענים הראה שבמקרופאגים של העכברים המוטנטים חלה עלייה בייצור חלבון הכוונת אקסונים הנקרא Plexin A4. צוות המחקר גייס לעזרה את פרופ' אברהם ירון מהמחלקה למדעים ביומולקולריים, שערך מחקר מקיף על חלבון זה, ויחד עימו, הציגו הסבר אפשרי למנגנונים המולקולריים שמובילים להשמנה. ממצאי המחקר פורסמו בכתב העת Nature Immunology.

על-פי ההסבר שהציעו, מקרופאגים חסרי MECP2 מבטאים את החלבון Plexin A4 ביתר. בגלל תפקידו בדיכוי של גדילת עצבים, השפעת ביטוי-היתר של חלבון זה על האקסונים העצביים היא דיכוי צמיחתם ברקמת שומן חום. ההפחתה בעצבוב הנובעת מכך גוררת ירידה ברמת אותות הנוראדרנלין, הדרושים להפעלת UCP1 בתאי השומן החום. כתוצאה מכך, פחות חום מיוצר והוצאת האנרגיה מצטמצמת, דבר המוביל, בסופו של דבר, להשמנת יתר.

"תוצאות אלה הן מרגשות, מכיוון שמקרופאגים ידועים בעיקר בזכות התפקיד שהם ממלאים במערכת החיסון: ניקוי תאים פגומים וגוססים והדיפת זיהומים. אבל כעת זיהינו תפקיד חדש של המקרופאגים בשמירה על שיווי המשקל הפנימי ושימור מצב בריא ומאוזן באמצעות שליטה על עצבוב רקמת שומן חוּם והבטחת ייצור חום תקין.

"למרות שהמודל המוטנטי שלנו מייצר שינוי עדין מאוד – כלומר, רק בעצבוב המופחת של השומן החום, ללא הופעת דלקת או בליעת תאים לא רצויים שמתלווים בדרך כלל לפעילות המקרופאג – השינוי יוצר השפעה עמוקה ובלתי-צפויה: השמנת יתר".

תפקיד חדש זה של מקרופאגים מיתוסף לממצאים האחרונים, המראים כי מקרופאגים ברקמות ובאיברים אחרים הם חיוניים לתפקוד המאזן של מספר מערכות ביולוגיות.