אפשרות חדשה לגילוי סרטן: זיהוי שיבוש בחילוף החומרים של חנקן

חנקן הוא אבן בניין של כל החלבונים בגוף, כמו גם של מולקולות הדי-אן-אי והאר-אן-אי. לכן אין זה פלא שגם גידולים סרטניים רוצים לשים את ידיהם על יסוד זה. חוקרים במכון ויצמן למדע, יחד עם חוקרים מהמכון הלאומי לסרטן בארצות הברית, הראו כי בסוגי סרטן רבים, משתבש אצל החולה חילוף החומרים של החנקן – שיבוש המוביל לשינויים הניתנים לגילוי בנוזלי הגוף, ותורם להתפתחות מוטציות חדשות ברקמה הסרטנית. ממצאי המחקר, אשר פורסם באחרונה בכתב-העת המדעי Cell, עשויים לעזור בעתיד לגילוי מוקדם של סרטן ולניבוי סיכויי ההצלחה של טיפול אימונותרפי.

כאשר הגוף משתמש בחנקן, הוא מייצר מהשאריות פסולת חנקנית. פסולת זו, הקרויה שתנן (אוּרֵאַה), נוצרת בכבד בסדרת תגובות ביוכימיות הקרויה "מעגל השתנן", שבעקבותיה מופרשת הפסולת לדם ומאוחר יותר מסולקת מהגוף בשתן.

במחקר קודם, מצאה ד"ר איילת ארז מהמחלקה לבקרה ביולוגית כי אחד האנזימים הפעילים במעגל השתנן אינו פעיל בגידולים סרטניים רבים, וכך גדלה כמות החנקן הזמינה לבניית התרכובת האורגנית פירימידין, המשמשת ליצירת די-אן-אי ואר-אן-אי ומאפשרת את התרבות תאי הסרטן. 

במחקר החדש, שנעשה עם פרופ' איתן רופין מהמכון הלאומי לסרטן ועם חוקרים אחרים, הצליחה קבוצתה של ד"ר ארז לזהות שינויים באנזימים נוספים של מעגל השתנן, המגדילים יחדיו את כמות החנקן הזמינה ליצירת מולקולות פירימידין. שינויים אלה מובילים לרמות גבוהות של פירימידין בתוך הגידול ומגדילים את מספר המוטציות בסרטן.

במחקר בעכברים, השפיעו המדענים על ביטוי האנזימים של מעגל השתנן בגידולים סרטניים במעי הגס, ומצאו כי אצל עכברים אלה – בניגוד לעכברים בקבוצת הביקורת – היו רמות השתנן בדם נמוכות; כמו כן, נמצא אצל עכברים אלה פירימידין בשתן. לאחר מכן, בדקו המדענים את התיקים הרפואיים של ילדים חולי סרטן שטופלו במרכז הרפואי תל אביב על-שם סוראסקי (איכילוב). "מצאנו כי אצל ילדים אלה, ביום קבלתם לבית החולים, רמות השתנן בדם היו נמוכות בהרבה בהשוואה לילדים בריאים בני אותו הגיל והמין", אומרת ד"ר ארז.

בדיקות מעבדה רגילות בודקות האם רמות השתנן בדם אינן גבוהות מדי, אך כעת הראינו שגם רמות נמוכות מדי עלולות להעיד על בעיה. תאי הסרטן אינם מבזבזים מאום, הם מנצלים כמה שיותר חנקן, במקום להוציאו מהגוף בצורת שתנן, כפי שעושים תאים בריאים"

ממצאים אלה מראים כי שיבוש של מעגל השתנן בכבד ובגידולים מייצר סמנים (מרקרים) חנקניים, שעשויים להקל על גילוי מוקדם של סרטן. בדיקות עתידיות אשר יסתמכו על שילוב בין מדידות השתנן בדם לבין מדידות הפירימידין בשתן, עשויות להתריע על סרטן המתפתח בגוף.

"בדיקות מעבדה רגילות בודקות האם רמות השתנן בדם אינן גבוהות מדי, אך כעת הראינו שגם רמות נמוכות מדי עלולות להעיד על בעיה", אומרת ד"ר ארז. "תאי הסרטן אינם מבזבזים מאום, הם מנצלים כמה שיותר חנקן, במקום להוציאו מהגוף בצורת שתנן, כפי שעושים תאים בריאים".

בהמשך, בחנו המדענים מאגרי מידע גנומיים רחבי היקף, וגילו כי השיבוש בביטוי אנזימי מעגל השתנן מופיע בסוגי סרטן רבים, וכי הוא מלווה במוטציות מסוימות הנובעות מיצירה מוגברת של פירימידין. מוטציות אלה הן בגדר חרב פיפיות. מצד אחד, הן הופכות את הסרטן לאלים יותר ומקטינות בכך את סיכויי החולה לשרוד, אך הן גם מייצרות מקטעי חלבונים ההופכים את הגידול ל"פגיע" יותר בפני השפעתה של המערכת החיסונית. לפיכך גידולים שבהם ביטוי אנזימי מעגל השתנן משובש, רגישים יותר לאימונותרפיה – שיטת טיפול שבה מפעילים את המערכת החיסונית של החולה עצמו על מנת להילחם בגידול. בהתאם לכך, המדענים מצאו כי חולי מלנומה עם שיבוש בביטוי האנזימים של מעגל השתנן בגידול, הגיבו טוב יותר לאימונותרפיה מאשר חולים ללא שיבושים אלה. כאשר שיבשו המדענים את האנזימים של מעגל השתנן בתוך הגידולים בעכברים, עכברים אלה הגיבו טוב בהרבה לאימונותרפיה מאשר עכברים עם גידולים שבהם פעלו אנזימי מעגל השתנן כרגיל.

אם ממצאים אלה יקבלו אישור בניסויים בהיקף נרחב יותר בבעלי חיים ובבני אדם, הם עשויים להוביל לבדיקה שתאפשר להעריך מראש את סיכויי ההצלחה של אימונותרפיה בהתבסס על ביופסיה של הגידול, במקום ניתוח גנומי שהוא מורכב בהרבה לביצוע. שיבוש מסוג מסוים ברמות הביטוי של אנזימי השתנן ברקמת הגידול בביופסיה, יצביע על כך שהחולה הוא בעל סיכוי טוב יותר להגיב לאימונותרפיה.

"אפשרות נוספת שכדאי לבחון אותה, היא האם שיבושים גנטיים יזומים באנזימי מעגל השתנן לפני טיפול יכולים להגדיל את סיכוייו להצליח", אומרת ד"ר ארז. שיבוש גנטי מסוג זה יכלול הכנסת שיבושים בביטוי אנזימי מעגל השתנן בגידול בתקווה כי אלה יובילו לייצור יתר של מולקולות פירימידין ובכך יתרמו להיווצרות מוטציות בחלבונים, ויעזרו למערכת החיסונית לזהות ולהרוס את הגידול.

משתתפי המחקר כללו את ד"ר ליטל אדלר, ד"ר נרין כרמל, שירן רבינוביץ, ד"ר רום קשת, ד"ר נועה סטטנר, ד"ר אלון זילברמן, הילה וייס וסיון פינטו מהמחלקה לבקרה ביולוגית, ד"ר לילך עגמי ופרופ' אביגדור שרץ מהמחלקה למדעי הצמח והסביבה, ד"ר רעיה עילם מהמחלקה למשאבים וטרינריים, ד"ר אלכסנדר ברנדיס, ד"ר סרגיי מליצקי וד"ר מקסים איטקין מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים, שלי קלאורה, ד"ר רונן לוי ופרופ' ירדנה סמואלס מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא, וד"ר נעם גינוסר מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית – כולם ממכון ויצמן למדע; ד"ר ג'ו סאנג לי, הירן קרתיה, נועם אוסלנדר ופרופ' סרידהר הננהאלי מאוניברסיטת מרילנד; דניאל הלבלינג וד"ר דוד דימוק מקולג' ויסקונסין לרפואה; ד"ר קין סון וד"ר סנדש נגמאני מקולג' ביילור לרפואה; אילון ברנאה ופרופ' אריה אדמון מהטכניון; מיגל אונדה ופרופ' ארקייץ קראצ'דו מבית החולים האוניברסיטאי בילבאו, ספרד; ד"ר דוד וילסון השלישי מהמכון הלאומי לזקנה; וד"ר רונית אלחסיד מהמרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי.

לקבלת מידע נוסף, תמונות ולתיאום ראיונות:
משרד הדובר - מכון ויצמן למדע
08-9343856 news@weizmann.ac.il