Triple Tratamiento Evita que el Cáncer Regrese

El tratamiento evitó que células tumorales de pulmón desarrollaran resistencia a la quimioterapia en ratones
29.06.2015

El cáncer de pulmón es la causa principal de muerte por cáncer a nivel mundial, responsable de alrededor de 1.59 millones de muertes al año. Este número se debe, en parte, al hecho de que el cáncer muchas veces resurge después de un tratamiento que inicialmente parecía exitoso. El nuevo cáncer es generalmente resistente a la quimioterapia y a otras drogas que inicialmente condujeron a  su remisión. De acuerdo a una nueva investigación del Prof. Yosef Yarden, del Instituto Weizmann, un nuevo tratamiento, que involucra una triple estrategia, podría evitar el retorno de una forma agresiva de cáncer de pulmón. 

 

La investigación, dice Yarden, surgió debido a algunos resultados intrigantes de ensayos clínicos. Una clase relativamente común de cáncer de pulmón, que contiene una mutación particular en uno de los receptores de la membrana celular, llamado EGFR, puede ser tratada con un tipo de “medicina maravilla”. Este medicamento evita que una señal de crecimiento se propague al interior  de la célula, evitando así el fatal progreso y expansión del cáncer. Sin embargo, en el transcurso de un año, los pacientes con esta mutación invariablemente experimentan un nuevo crecimiento del cáncer, generalmente debido a una segunda mutación del EGFR. Para evitar que esto suceda, los investigadores han administrado otro medicamento, un anticuerpo que es actualmente utilizado en el tratamiento de cáncer colorrectal. Este fármaco también obstruye el pasaje de la señal de crecimiento mediante el bloqueo del EGFR. A pesar de que el anticuerpo debería efectivamente bloquear a los EGFRs – los receptores de crecimiento – incluyendo a los generados por la segunda mutación, los ensayos clínicos con este medicamento contra el cáncer de pulmón no dieron resultado. “Este hallazgo fue en contra de todo lo que sabíamos sobre cómo los tumores desarrollan resistencia” , dice Yarden.

 

¿Cómo las células tumorales logran evitar el bloqueo producido por el anticuerpo anti-EGFR? En el nuevo estudio, que fue publicado hoy en Science Signaling, Yarden y su estudiante Maicol Mancini descubrieron qué acontece con las células  tumorales cuando son expuestas al anticuerpo bloqueador del receptor.

 

“El receptor bloqueado tiene 'hermanos' – otros receptores que pueden actuar como refuerzo y realizar el trabajo”, dice Yarden. De hecho, el equipo encontró que mientras el receptor principal (EGFR) continuaba siendo bloqueado, una de las redes de comunicación de la célula había sido redirigida, induciendo a que los ‘hermanos’ se localizasen en la membrana en lugar del receptor original. El afinado anticuerpo no bloqueó a estos últimos, por lo que las células tumorales pudieron volver a “trabajar”. Los investigadores descubrieron la cadena de comunicación de proteínas de esta nueva red que finalmente causa la aparición de los receptores de crecimiento ‘hermanos’. Esta nueva red puede sobrecompensar la falta del receptor original, empeorando aún más la original. Además, el equipo descubrió  que la nueva red incluía en ocasiones a otra molécula conocida como el receptor de la tirosina quinasa MET, que se liga específicamente a uno de los ‘hermanos’. Esta molécula de señalización es muchas veces encontrada en cánceres metastásicos.

 

Una vez que los investigadores descubrieron cómo el bloqueo era traspasado, ellos se dedicaron a crear una mejor línea de defensa. Yarden y su equipo crearon nuevos anticuerpos monoclonales que lograron afectar a los dos principales ‘hermanos’ del receptor de crecimiento, llamados HER2 (blanco del medicamento Herceptin para el tratamiento del cáncer de mama) y HER3. La idea era utilizar los tres anticuerpos en conjunto, los dos nuevos y el anticuerpo original anti-EGFR, para prevenir la resistencia al tratamiento. De hecho, en células de cáncer aisladas, el triple tratamiento previno la aparición de la nueva red de comunicación necesaria para continuar recibiendo señales de crecimiento.

 

Posteriormente, el equipo probó esta triple estrategia en ratones modelo de cáncer de pulmón que eran portadores de la segunda mutación de resistencia. En estos ratones, el crecimiento del tumor fue casi completamente detenido. Más aún, investigaciones posteriores mostraron que este tratamiento sólo afectó el crecimiento del tumor, sin perjudicar a las células sanas.

 

A pesar de la necesidad de un mayor número de investigaciones para que este triple tratamiento pueda llegar a la clínica, Yarden tiene la esperanza de que esta estrategia no sólo modificará el protocolo de tratamiento de cáncer de pulmón, sino también nuestro entendimiento de los mecanismos de resistencia a los medicamentos. “Tratamientos que tan sólo bloquean un objetivo pueden causar un ciclo de retroalimentación que conduce al resurgimiento del cáncer,” él dice. “Si pudiésemos predecir cómo el cáncer reaccionará al bloqueo de las señales de crecimiento que necesita para seguir proliferando, podremos tomar medidas preventivas para evitar que esto suceda”.       

 

En la investigación también participaron los Dres. Nadège Gaborit, Moshit Lindzen, Tomer Meir Salame del Departamento de Servicios Biológicos, y Ali Abdul-Hai, también del Centro Médico Kaplan, y los estudiantes de investigación Massimiliano Dall’Ora y Michal Sevilla-Sharon, en conjunto con el Prof. Julian Downward del Instituto de Investigación de Londres, Reino Unido.

 

El Prof. Yarden fue galardonado con el premio Leopold Griffuel de Investigación Fundamental de 2015, otorgado por la principal asociación francesa de lucha contra el cáncer, llamada ARC, Fundación de Investigación del Cáncer.

 

Los proyectos de investigación del Prof. Yosef Yarden son financiados por la Fundación Dra. Miriam y Sheldon G. Adelson de Investigación Médica; el Fondo Maurice y Vivienne Wohl de Biología; el Proyecto Louis y Fannie Tolz de Investigación en Colaboración; el Consejo Europeo de Investigación; y el Laboratorio Marvin Tanner de Investigación en Cáncer. El Prof. Yarden es titular de la Cátedra Harold y Zelda Goldenberg de Biología Molecular de la Célula.

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