Une approche combinée donne de l'espoir aux patients atteints d'un cancer du poumon et devenus résistants aux médicaments

Les médicaments de nouvelle génération contre le cancer du poumon se sont avérés efficaces chez de nombreux patients, cependant, après environ un an, les patients ont tendance à développer une résistance au traitement. Des chercheurs de l’Institut Weizmann des Sciences, en collaboration avec des médecins, ont mené une étude chez la souris dans laquelle ils ont utilisé une nouvelle combinaison de médicaments existants pour aider à déjouer toute résistance potentielle au traitement. Leurs résultats ont été publiés récemment dans la revue Clinical Cancer Research.

Le cancer du poumon est la cause la plus fréquente de décès par suite d'une tumeur maligne, et représente environ un cinquième des décès dus au cancer à travers le monde, selon les estimations de l'Organisation mondiale de la santé. De nouveaux médicaments traitent certains sous-types de ce cancer en ciblant les mutations génétiques caractéristiques de chaque sous-type.

Chez environ 12 %, en moyenne, des patients atteints d'un cancer du poumon – la plupart non-fumeurs – la malignité est due à une mutation dans un gène appelé EGFR. Ce gène code un récepteur incorporé dans la membrane cellulaire qui s’étend dans deux directions : sa « tête », la partie externe à la surface de la cellule, se lie avec un facteur de croissance qui transmet un signal de croissance à la cellule alors que les « jambes », la partie à l'intérieur de la cellule, fonctionne comme une enzyme qui achemine le signal au noyau cellulaire. Le message de croissance de l'EGFR incite la cellule à se diviser, normalement pour une bonne cause – par exemple, aider les tissus à guérir – mais une mutation sur la partie interne du récepteur peut amener la cellule à se diviser de façon incontrôlable, menant ainsi au cancer.

Les patients présentant la mutation de l'EGFR peuvent être secourus par de petites molécules, connues sous le nom d'inhibiteurs de kinases, qui bloquent la mutation et empêchent ainsi l'EGFR de générer un signal de division incontrôlée. Ces médicaments fonctionnent beaucoup mieux que la chimiothérapie : ils sont plus efficaces et causent moins d'effets secondaires, et ils peuvent être pris sous forme de pilule plutôt que par injection. Le problème est qu'après 10 à 14 mois de nombreux patients développent une mutation secondaire dans l'EGFR. Celle-ci entraîne une récidive des tumeurs, car elle permet à l'EGFR de contourner l'inhibiteur de kinase.

En 2015, un nouvel inhibiteur de kinase commercialisé sous le nom de Tagrisso, qui bloque cette deuxième mutation, a été approuvé pour une utilisation clinique lorsque la tumeur pulmonaire recommence à croître. Le Tagrisso est bénéfique, mais généralement pas pendant longtemps. À nouveau, après 10 à 14 mois, une troisième mutation ou d'autres altérations apparaissent dans le gène EGFR, causant une nouvelle récidive.

« Cela est bien sûr un cauchemar pour les patients, leurs familles et les médecins », explique le Pr. Yosef Yarden du département de régulation biologique. « Nous avons maintenant développé une nouvelle approche qui fonctionne chez la souris et qui peut aider à soulager cette situation frustrante si notre méthode s'avère efficace chez l'homme. »

En collaboration avec des médecins du centre médical Chaim Sheba à Tel Hashomer, en Israël, l'équipe de Yarden a testé un traitement combiné. Des souris chez lesquelles avaient été implantées des cellules de cancer du poumon humain ont reçu du Tagrisso ainsi qu'un médicament qui bloque l'EGFR à la surface de la cellule. Ce médicament était l'Erbitux, un anticorps qui se lie à la partie de l'EGFR protubérant vers l'extérieur, empêchant la cellule de recevoir le message de croissance. Le Tagrisso administré agit à l'intérieur de la cellule en empêchant la partie interne de l'EGFR, la kinase qui favorise la croissance, de relayer le signal de croissance.

Cette première tentative de traitement combiné s'est avérée infructueuse, probablement parce que lorsque l'EGFR est bloqué à la surface de la cellule, il suscite l'apparition d'un « proche parent », un récepteur appelé HER2, sur la membrane cellulaire. C'est pourquoi, dans la nouvelle étude, les chercheurs ont administré aux souris une combinaison de trois traitements qui, en plus du Tagrisso, comprenait deux anticorps au lieu d'un : l'Erbitux et un médicament appelé Herceptin qui bloque l'HER2.

Cette approche-ci a bien fonctionné. Les tumeurs ont considérablement rétréci, et n'ont pas recommencé à croître tant que les souris recevaient le triple traitement combiné. L'application de cette approche à l'homme devrait être facilitée par le fait que les deux anticorps sont des médicaments dont l'utilisation a déjà été approuvée pour le traitement d'autres cancers : l'Erbitux est utilisé contre le cancer colorectal et l'Herceptin contre le cancer du sein.

« S'il est confirmé chez l'homme, le nouveau traitement combiné peut aider à prolonger la vie de nombreux milliers de patients atteints d'un cancer du poumon qui, jusqu'à présent, développent une résistance aux inhibiteurs de kinases », explique Yarden.

L'équipe de recherche comprenait : Dr Donatella Romaniello, Luigi Mazzeo, Dr Maicol Mancini, Dr Ilaria Marrocco, Ashish Noronha, Matthew Kreitman, Dr Swati Srivastava, Dr Soma Ghosh et Dr Moshit Lindzen du Département de régulation biologique, et Dr Tomer Meir Salame du Département des infrastructures centrales pour les sciences de la vie. Les scientifiques de Weizmann ont collaboré avec les Dr Amir Onn et Jair Bar, médecins au Sheba Medical Center.

Un modèle de l'origine de la vie imaginé il y a cent ans voit sa vraisemblance confirmée de manière significative

En 1924, le biochimiste russe Alexandre Oparin prétendit que la vie sur Terre s'était développée à partir de modifications chimiques graduelles de molécules organiques, dans la « soupe primordiale » qui existait probablement sur Terre il y a quatre milliards d'années. Selon lui, la combinaison complexe de molécules sans vie unissant leurs forces au sein de gouttelettes huileuses, a pu prendre en charge les caractéristiques de la vie : l'autoreproduction, la sélection et l'évolution. Ces idées avaient été accueillies avec un grand scepticisme, qui s'est maintenu jusqu'aujourd'hui.

Trente ans plus tard, lorsque la structure de l'ADN a été découverte, on s'est rendu compte que cette molécule est capable d'autoreproduction, ce qui semble résoudre l'énigme de l'origine de la vie sans qu'il soit besoin de recourir aux gouttelettes d'Oparin. Mais les critiques ont fait valoir que la vie n'exige pas seulement des réplicateurs, mais aussi des catalyseurs enzymatiques pour contrôler le métabolisme. Trente années supplémentaires se sont écoulées avant que l'on découvre que l'ARN, élément clé du transfert d'information de l'ADN aux protéines, peut aussi être une enzyme. C'est ainsi qu'est né le concept de « Monde de l'ARN », où la vie a commencé lorsque la soupe primordiale a donné naissance à un ribozyme, qui est capable à la fois de reproduire et de contrôler le métabolisme.

Malgré cela des doutes subsistaient, car un ribozyme réplicateur est une molécule très complexe, dont la probabilité d'apparition spontanée dans la soupe primordiale est négligeable. Cela a conduit à un concept alternatif - des réseaux catalytiques mutuels, permettant la copie d'ensembles entiers de molécules. Cette idée fait écho à la combinaison complexe et évolutive de molécules simples imaginée par Oparin, où chaque molécule a une forte probabilité d'apparition dans la soupe primordiale. Il restait encore à générer un modèle chimique détaillé pouvant étayer un tel récit.

Le Pr. Doron Lancet et ses collègues de l’Institut Weizmann des Sciences, Département de génétique moléculaire, ont mis au point un tel modèle. Il a fallu tout d'abord identifier le type approprié de molécules susceptibles de s'agglutiner et de véritablement former des réseaux d'interactions mutuelles correspondant aux gouttelettes d'Oparine. Lancet a proposé des lipides, des composés huileux qui forment spontanément les membranes agrégées entourant toutes les cellules vivantes. Les bulles (vésicules) lipidiques peuvent grandir et se diviser comme des cellules vivantes. C'est ainsi que Lancet a créé le concept de « Monde des lipides » il y a deux décennies.

Pour analyser les réseaux moléculaires invoqués, ils ont utilisé des outils de biologie des systèmes et de chimie computationnelle qui permettent d'instiller de la rigueur dans le concept quelque peu fugace des réseaux mutuellement catalytiques.

Ils abordent d'abord en détail la question lancinante de la façon dont les assemblages de lipides peuvent stocker et transmettre des informations d'une génération de croissance-division à l'autre. Ils proposent l'idée jusqu'ici rarement explorée que ce qui se propage est de l'information compositionnelle, et montrent par des simulations informatiques détaillées comment cela se produit. Ils mettent de plus en évidence une profonde similitude entre cette copie de composition et la façon dont les cellules vivantes qui croissent et prolifèrent préservent leur information épigénétique, c'est-à-dire celle qui est indépendante de la réplication de l'ADN.

Dans un article qui vient de paraître dans le Journal of the Royal Society Interface, Lancet et ses collègues rendent compte d'une vaste étude documentaire et montrent que les lipides peuvent exercer une catalyse enzymatique, semblable à celle des ribozymes. Il s'agit d'une propriété cruciale pour la formation des réseaux d'interaction mutuelle. Par la suite, les auteurs montrent, à l'aide des outils de la biologie des systèmes et de la chimie computationnelle, que les gouttelettes huileuses peuvent accumuler et stocker de l'information compositionnelle et, lors d'une fission, transmettre l'information à la progéniture.

Sur la base du modèle informatique qu'ils ont développé, les scientifiques ont démontré que des compositions lipidiques spécifiques, appelées « composomes », peuvent subir des mutations compositionnelles, faire l'objet d'une sélection naturelle en réponse à des changements environnementaux et même subir une sélection darwinienne. Le Pr. Lancet commente qu'un tel système d'information, qui repose sur des compositions et non sur la séquence de « lettres » chimiques comme dans l'ADN, rappelle le domaine de l'épigénétique où les caractères sont hérités indépendamment de la séquence d'ADN. Cela confirme l'hypothèse des scientifiques selon laquelle la vie a pu émerger avant l'apparition de l'ADN et de l'ARN. Dans leur article, ils définissent d'ailleurs un processus chimique menant à l'apparition de matériel génétique dans le cadre des gouttelettes huileuses.

Le concept de « Monde des lipides » de Lancet dépend de la question de savoir s'il y avait suffisamment de molécules hydrophobes dans la soupe primordiale. Ici aussi les scientifiques décrivent une recherche bibliographique exhaustive d'où il ressort qu'il y a une forte probabilité que de telles molécules aient été présentes sur la Terre primitive. Cette conclusion a été renforcée par une étude très récente montrant qu'Encelade, l'une des lunes de Saturne, possède un océan sous-glaciaire (océan primordial) rempli de composés hydrophobes, dont certains pourraient former des gouttelettes du type Monde des lipides. Le Pr. Lancet soutient que ces résultats, ainsi que des calculs innovants basés sur des modèles, montrent que la probabilité d'émergence de la vie est relativement élevée, y compris la possibilité fascinante qu'Enceladus abrite actuellement des formes de vie précoces basées sur des lipides.

Passage à l’ennemi : La trahison d'un gène anticancéreux

Il n'arrive pas souvent que des généraux d'armée changent de camp au milieu d'une guerre, mais lorsqu'une attaque du cancer est en cours cela peut amener un gène chargé de la défense de l'organisme à passer à l'ennemi. Comme rapporté récemment dans les Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), les chercheurs de l’Institut Weizmann des Sciences ont découvert que la trahison de ce gène peut se produire de plus de façons qu'on ne le pensait auparavant.

Toutes les cellules portent ce gène, connu sous le nom de p53. Ce gène joue normalement un rôle central dans la protection de l'organisme contre la malignité, orchestrant les défenses cellulaires contre le cancer et tuant souvent une cellule potentiellement cancéreuse en cas d'échec de celles-ci. Chez environ la moitié des patients cancéreux, le gène p53 présent dans les cellules cancéreuses contient des altérations – des mutations – qui peuvent aboutir à la production d'une protéine p53 qui non seulement ne parvient pas à supprimer le cancer, mais qui peut même lancer des activités favorisant le cancer.

Mais outre les cellules cancéreuses, une tumeur maligne contient une variété de cellules non cancéreuses et d'éléments de tissu conjonctif, constituant le micro-environnement tumoral. Dans les premiers stades du développement du cancer, le micro-environnement est hostile à la tumeur. Le Pr. Moshe Oren du département de biologie moléculaire de la cellule et d'autres scientifiques ont découvert dans des études antérieures que le p53 des cellules du micro-environnement contribue à cette hostilité, et bloque la propagation du cancer. « Cette campagne de protection réussit probablement souvent, car autrement les gens auraient beaucoup plus souvent un cancer », dit Oren.

Au fur et à mesure que le cancer progresse et devient plus malin, le micro-environnement tumoral change graduellement. Les scientifiques appellent ce processus « éducation » : le micro-environnement est coopté par la tumeur en cours d'évolution pour favoriser le cancer plutôt que de le restreindre.

Parmi les cellules cooptées se trouvent les fibroblastes, qui alimentent les tissus en « ciment » structurel. Au début, ils aident à mobiliser les cellules immunitaires contre le cancer, mais ils commencent ensuite à libérer des substances qui favorisent la croissance, l'invasion et la survie de la tumeur. À ce stade, ces cellules sont appelées fibroblastes associés au cancer.

La nouvelle étude, menée dans le laboratoire d'Oren en collaboration avec des collègues de l'Institut Weizmann, montre que l' « éducation » du micro-environnement – il faudrait probablement plutôt parler de « lavage de cerveau » – concerne entre autres le p53 des fibroblastes. Au fur et à mesure que le cancer se développe, le p53 dans les fibroblastes passe à l'ennemi. Bien que le p53 dans les fibroblastes associés au cancer n'acquiert pas de mutations comme c'est le cas dans les cellules cancéreuses, il est néanmoins modifié d'une manière qui l'amène à passer de la restriction du cancer à son soutien.

Dans l'étude, dirigée par le Dr Sharath Chandra Arandkar, en collaboration avec le Pr. Benjamin Geiger de son département et le Pr. Yosef Yarden et le Dr Igor Ulitsky du Département de régulation biologique, les chercheurs ont montré que l'élimination de la protéine p53 des fibroblastes associés au cancer, en réduisant au silence leurs gènes p53, faisait perdre à ces cellules un grand nombre de leurs caractéristiques de soutien à la tumeur et qu'elles se comportaient davantage comme des fibroblastes normaux. En particulier, la réduction au silence du fibroblaste p53 a diminué la migration des cellules cancéreuses adjacentes dans une culture de laboratoire – un changement crucial, compte tenu du fait que la migration invasive facilite la propagation métastatique du cancer. De plus, la réduction au silence du p53 dans les fibroblastes associés au cancer a grandement réduit la capacité de ces cellules à favoriser la croissance tumorale chez la souris.

Les auteurs de l'étude étaient les Drs Noa Furth, Yair Elisha et Nishanth Belugali Nataraj de Weizman, ainsi que les chercheurs suivants de l'Institut de pharmacologie clinique au nom de Dr Margarete Fischer-Bosch à Stuttgart, Allemagne : Pr. Walter Aulitzky et le regretté Dr Heiko van der Kuip, à la mémoire duquel cette publication a été dédiée.

Trouver des moyens de « rééduquer » le p53 renégat dans le micro-environnement tumoral – afin de le ramener à un comportement anti-tumeurs – est susceptible d'ouvrir la voie au développement de nouvelles thérapies qui cibleront le micro-environnement plutôt que les cellules cancéreuses elles-mêmes. Les stratégies ciblant le micro-environnement du cancer sont d'ailleurs de plus en plus explorées ces dernières années. L'espoir est qu'ils pourraient fournir une nouvelle fenêtre d'opportunité pour le lancement d'une thérapie efficace, car le micro-environnement a tendance à évoluer plus lentement que les cellules tumorales porteuses de mutations.

La recherche du Pr. Moshe Oren bénéficie du soutien du Centre Moross Integrated Cancer, qu'il dirige ; de Rising Tide ; du Fond de la Famille Comisaroff ; de la Fondation Pearl Welinsky Merlo ; du Fond pour le Progrès ; de la Fondation de Recherche Medicate du Dr. Miriam et Sheldon G. Adelson  ; et du Fond de Recherche contre le Cancer  Joel et Mady Dukler . Le Pr. Oren est titulaire de la chaire professorale André Lwoff en biologie moléculaire.

Captions-Science tips 98

Yarden

Réponse au traitement dans les cellules cancéreuses –  L'abondance des récepteurs EGFR (rangée du haut) et HER2 (rangée du bas) est réduite lorsque les cellules sont exposées à la triple thérapie Tagrisso-Erbitux-Herceptin (colonne de droite) et aux deux anticorps Erbitux et Herceptin (deuxième colonne de droite), mais pas lorsqu'elles sont exposées exclusivement au Tagrisso (deuxième colonne de gauche) ou à aucun traitement (colonne de gauche)

Lancet

Une « promenade » dans l'espace de composition d'un assemblage moléculaire du monde des lipides, représenté pour simplifier en 3 dimensions. Un point sur la ligne indique une composition spécifique sur l'axe du temps, les trois coordonnées étant les quantités des trois différents types de molécules. Un composome (fond rose) est un intervalle de temps durant lequel la composition reste presque inchangée, et donc que la composition se reproduit.

Oren

Les effets du p53 dans les fibroblastes associés au cancer sur la migration des cellules cancéreuses : les cellules cancéreuses (en magenta) migrent dans la direction des fibroblastes associés au cancer (en jaune) qui expriment un gène p53 non muté (à gauche) ; cette migration ralentit (au centre) lorsque le p53 dans les fibroblastes est réduit au silence ; lorsque des substances libérées par les fibroblastes associés au cancer sont ajoutées à la culture de laboratoire, la migration reprend (à droite).