Une perturbation du métabolisme de l'azote pourrait induire le cancer

01.08.2018

La coloration de tissus hépatiques normaux (rangée supérieure, quatre images de droite) révèle des niveaux élevés de quatre enzymes différentes du cycle de l'urée (brun ou brun-rougeâtre), tandis que les échantillons de cancer du foie (rangée inférieure, quatre images de droite) présentent de faibles niveaux de ces enzymes. Par contre, les marqueurs de croissance cellulaire sont faibles dans le tissu normal (rangée supérieure, à gauche) et extrêmement élevés dans le cancer du foie (rangée inférieure, à gauche). Image générée avec l'aide de la Dr Raya Eilam

L'azote est une composante de base de toutes les protéines de l'organisme, l'ARN et l'ADN, de sorte que les tumeurs cancéreuses sont avides de cet élément. Des chercheurs de l’Institut Weizmann des Sciences, en collaboration avec des collègues de l'Institut national du cancer et d'ailleurs, ont maintenant démontré que dans de nombreux cancers le métabolisme de l'azote du patient est modifié, ce qui entraîne des changements détectables dans les liquides organiques et contribue à l'émergence de nouvelles mutations dans les tissus cancéreux. Les résultats de l'étude, publiés récemment dans Cell, pourraient à l'avenir faciliter la détection précoce du cancer et aider à prédire le succès de l'immunothérapie.

Lorsque l'organisme utilise de l'azote, il génère à partir des restes une substance résiduaire azotée appelée urée au moyen d'une chaîne de réactions biochimiques qui se produisent dans le foie et qui sont connues sous le nom de cycle de l'urée. Au bout de ce cycle, l'urée est expulsée dans la circulation sanguine et est ensuite excrétée par l'organisme dans l'urine. Lors de recherches antérieures, la Dr Ayelet Erez du Département de régulation biologique de l’Institut Weizmann a montré qu'une des enzymes du cycle de l'urée avait été inactivée dans de nombreuses tumeurs cancéreuses, augmentant la disponibilité de l'azote pour la synthèse d'une substance organique appelée pyrimidine, qui, en retour, favorise la synthèse de l'ARN et de l'ADN et la croissance des cancers.

Dans la nouvelle étude, menée avec le professeur Eytan Ruppin de l'Institut national du cancer et d'autres chercheurs, l'équipe d'Erez a identifié un certain nombre d'altérations définies avec précision dans d'autres enzymes encore du cycle de l'urée qui, ensemble, augmentent la disponibilité des composés azotés pour la synthèse de pyrimidine. Ces altérations entraînent une élévation du taux de pyrimidine dans la tumeur et prédisposent le cancer à des mutations.

Lorsque les chercheurs ont modifié l'expression des enzymes du cycle de l'urée dans des tumeurs du cancer du côlon chez la souris, ces souris – contrairement au groupe témoin – présentaient des taux d'urée plus faibles dans le sang ainsi que des taux de pyrimidine détectables dans l'urine. Ensuite, les chercheurs ont examiné les dossiers médicaux de 100 enfants atteints de cancer traités au Centre médical Sourasky de Tel Aviv pour vérifier leurs taux d'urée. « Nous avons constaté que, le jour de leur admission à l'hôpital, les enfants atteints de cancer avaient des taux d'urée dans le sang nettement inférieurs à ceux relevés chez les enfants du même âge en bonne santé », explique Erez.

Ces résultats laissent penser que la dérégulation du cycle de l'urée dans le foie et dans les tumeurs peut mener à la production de marqueurs liés à l'azote et faciliter ainsi la détection précoce du cancer. Les tests futurs pourraient s'appuyer sur un score qui combinerait les mesures des taux d'urée dans le sang et de la pyrimidine dans l'urine, afin d'avertir qu'un cancer se tapit peut-être dans le corps.

« Les tests standards de laboratoire recherchent les taux élevés d'urée dans le sang, mais nous montrons maintenant que des taux bas peuvent aussi être indicatifs d'un problème », dit Erez. « Les cellules cancéreuses ne gaspillent rien, elles utilisent autant d'azote que possible au lieu de l'éliminer sous forme d'urée, comme le font les cellules normales. » 

De plus, après avoir examiné de grands ensembles de données génomiques sur le cancer, les chercheurs ont découvert que la dérégulation du cycle de l'urée est fréquente dans de nombreux types de cancer et que cela s'accompagne de mutations spécifiques résultant de la synthèse accrue de pyrimidine.

Ces mutations liées à la pyrimidine sont une épée à double tranchant. D'une part, ils rendent le cancer plus agressif, réduisant ainsi la survie des patients, mais ils génèrent aussi des fragments de protéines qui rendent la tumeur plus "sensible" que la moyenne à l'impact du système immunitaire. C'est pourquoi, les tumeurs qui ont un cycle d'urée déréglé sont plus susceptibles de réagir à l'immunothérapie dans laquelle les mécanismes immunitaires du patient sont mobilisés pour combattre la tumeur. Une analyse de patients atteints de mélanome a en effet révélé que les patients atteints de tumeurs caractérisées par la dérégulation des enzymes du cycle de l'urée étaient plus susceptibles de répondre à l'immunothérapie que ceux ne présentant pas ces caractéristiques. Lorsque les chercheurs ont induit la dérégulation des enzymes du cycle de l'urée dans des tumeurs cancéreuses chez la souris, ils ont constaté que ces souris répondaient beaucoup mieux à l'immunothérapie que celles portant des tumeurs dont l'activité des mêmes enzymes était intacte.

Si ces résultats sont confirmés dans des études plus larges chez l'animal et chez l'homme, ils pourraient mener à un test aidant à évaluer les chances de succès de l'immunothérapie sur la base d'une coloration de biopsie, plutôt que sur une analyse génomique beaucoup plus compliquée à effectuer. La dérégulation des niveaux d'expression des enzymes de l'urée dans les tissus tumoraux indiquerait que le patient est plus susceptible de répondre à l'immunothérapie.

« Une autre question mérite encore d'être explorée qui est celle de savoir si la manipulation génétique de la tumeur pour induire une telle dérégulation avant l'immunothérapie peut augmenter l'efficacité du traitement », dit Erez. Une telle manipulation impliquerait de perturber délibérément le cycle de l'urée dans la tumeur dans l'espoir que cette perturbation génère des mutations liées à la pyrimidine dans les protéines, aidant ainsi le système immunitaire à identifier et détruire la tumeur. 

Ont participé à cette étude : Dr Lital Adler, Dr Narin Carmel, Dr Shiran Rabinovich, Dr Rom Keshet, Dr Noa Stettner, Dr Alon Silberman, Hila Weiss et Sivan Pinto du Département de régulation biologique, Dr Lilach Agemy et Pr Avigdor Scherz du Département des sciences végétales et environnementales, Dr Raya Eilam du Département des ressources vétérinaires, les Dr Alexander Brandis, Sergey Malitsky et Maxim Itkin du Département des infrastructures centrales pour les sciences de la vie, Shelly Kalaora, Dr Ronen Levy et Pr Yardena Samuels du Département de biologie moléculaire de la cellule et Dr Noam Stern Ginossar du Département de génétique moléculaire – tous de l’Institut Weizmann des Sciences ; Dr Joo Sang Lee, Hiren Karathia, Noam Auslander et Pr Sridhar Hannenhalli de l'Université du Maryland ; Daniel Helbling et Dr David Dimmock du Collège Médical du Wisconsin ; Dr Qin Sun et Dr Sandesh CS Nagamani du Collège de Médecine Baylor ; Eilon Barnea et Pr Arie Admon du Technion – Collège Technologique d’Israel; Miguel Unda et Pr Arkaitz Carracedo de l'hôpital universitaire Basurto de Bilbao, Espagne ; Dr David M. Wilson III de l’Institut National sur la vieillesse; et Dr Ronit Elhasid du Centre Médical Sourasky de Tel Aviv.

La recherche de la Dr Ayelet Erez bénéficie du soutien de la Fondation Adelis, de la la Fondation Rising Tide, du Fond de la famille Comisaroff, du Fond Irving B. Harris pour les nouvelles directions en recherche neuronale et du Conseil européen de la recherche. La Dr Erez est titulaire de la Chaire de développement de carrière au nom de Leah Omenn. 

 

 

 

Un algorithme rivalisant avec les experts pourrait sauver des vies

Une coentreprise de l’Institut Weizmann des Sciences et de l'Université de New York a récemment remporté la première place dans un concours d'innovation en échocardiographie.

 


La taille et le prix des appareils d'échographie ont diminué ces dernières années, à tel point qu'ils sont devenus la norme dans les hôpitaux et les cliniques du monde entier. Mais l'échographie d'aujourd'hui nécessite encore un expert hautement qualifié pour acquérir l'image et interpréter les résultats, ce qui a empêché son utilisation dans certains contextes, par exemple, en soins d'urgence. Dans le cadre d'une coentreprise appelée On-Sight, des informaticiens l’Institut Weizmann des Sciences et un cardiologue de l’école de médecine NYU se sont associés pour mettre au point un système automatisé qui guide l'opérateur dans l'acquisition des images puis interprète avec précision les résultats pour les médecins. Cette entreprise a récemment remporté la première place au troisième Echovation Challenge de la Société Américaine pour l’Echocardiographie.

Un échocardiogramme est un type d'échographie qui mesure la fraction d'éjection du cœur, c'est-à-dire la fraction du sang dans le ventricule gauche qui est éjectée vers le reste du corps pendant un battement cardiaque.

Ceci est considéré comme la mesure la plus fiable de la fonction cardiaque, et s'il pouvait être utilisé pour un diagnostic immédiat il pourrait sauver des vies.

Le prix 2018 a été annoncé lors de la convention de la Société Américaine pour l’Echocardiographie à Nashville. On-Sight a été choisi parmi 30 autres candidats, car ses résultats en temps réel peuvent aider les médecins – même les non-spécialistes ou les internes en médecine – à réaliser un diagnostic rapide et fiable.

Pour tester le système, l'algorithme On-Sight a été mis en rivalité avec quatre experts en échocardiographie, ses analyses des électrocardiogrammes de 114 personnes ont été comparées aux leurs. Les résultats furent stupéfiants : l'algorithme était très proche des médecins concernant les fractions d'éjection externe de ces cœurs.

Les techniciens en échographie expérimentés ont derrière eux des heures de formation, des années de pratique et des cours de formation continue. Comment apprend-on à un ordinateur à discerner ce que ces experts entrainés savent voir ? Les algorithmes d'On-Sight utilisent un réseau neuronal central, basé sur l'intelligence artificielle et l'apprentissage machine géométrique. Ce type de système combine la manière en réseau par laquelle notre cerveau acquiert l'information et établit des connexions, avec la capacité d'un ordinateur à absorber rapidement d'énormes quantités d'information et à se concentrer sur une tâche particulière. Pr Yaron Lipman, du Département d'informatique et de mathématiques appliquées de l’Institut Weizmann des Sciences, est un expert dans le nouveau domaine de l'apprentissage machine géométrique, qui ajoute des couches de complexité aux algorithmes de réseaux neuronaux. De cette façon, les diagnostics "intuitifs" de multiples experts sont traduits en résultats plus irréfutables de tests médicaux. 

L'équipe On-Sight comprend également le Dr Achi Ludomirsky, spécialiste en cardiologie pédiatrique de l’école de médecine NYU, Itay Kezurer, cofondateur et futur Directeur technique, et le Dr Yoram Eshel, PDG de l'entreprise.

Le groupe a choisi de se concentrer sur l'échographie cardiaque parce que, dans ce domaine, un diagnostic précoce peut souvent sauver une vie. Au-delà des soins d'urgence, ils espèrent que la technologie finira par être utilisée dans les résidences pour personnes âgées, les cliniques sportives, les ambulances et les pays en développement.

Les recherches du professeur Yaron Lipman bénéficient du soutien du Conseil européen de la recherche.

 

Congélation d'œufs de mouche pour l'avenir

WISe, le club d'entrepreneuriat pour les étudiants de l’Institut Weizmann des Sciences, a aidé trois anciens élèves à fonder une nouvelle entreprise qui pourrait faire progresser le marché des insectes comestibles.                        

Les mouches regorgent de protéines et de graisses nutritives, et elles se développent rapidement en se nourrissant de déchets organiques. Une sorte de mouche en particulier, la mouche du soldat noir (Hermitia illucens), pourrait constituer une source alternative et durable de protéines pour l'alimentation animale, et des entreprises du monde entier étudient cette possibilité. Une nouvelle entreprise fondée par trois récents diplômés de l’Institut Weizmann des Sciences vise à faire progresser l'industrie des insectes comestibles en congelant les œufs de ces mouches afin que les producteurs puissent mieux planifier et contrôler leurs productions.

L'intérêt pour les insectes comestibles s'est accru ces dernières années car il est devenu évident que l'utilisation actuelle de 80 % des terres agricoles mondiales pour nourrir les animaux n'est pas tenable à long terme. La mouche noire du soldat est considérée comme une excellente candidate de source alternative de protéines parce qu'elle ne pique pas et ne transmet pas de maladies et que ses larves atteignent rapidement des milliers de fois leur taille originale au seul moyen de déchets organiques comme les pelures d'agrumes ou la viande en décomposition. Une fois qu'elles ont atteint leur taille adulte, elles peuvent être moulues en farine et servir d'additif nutritif pour l'alimentation animale.

 

 

Les trois récents diplômés de l’Institut Weizmann des Sciences– les Dr Yuval Gilad, Idan Alyagor et Yoav Politi – ont nommé leur entreprise FREEZEM. Comme ce nom l'indique, ils mettent au point une méthode de congélation cryogénique des œufs de cette mouche leur permettant de rester viables. La technologie de congélation des œufs de mouches, disent-ils, est différente de celle utilisée pour congeler les ovules humains ou les bactéries, et ils sont les premiers à proposer cette innovation.

La congélation des œufs vise à séparer les deux phases du cycle de vie de la mouche : D'une part, le stade reproductif de la ponte et, d'autre part, la croissance des larves. Cela permettrait aux producteurs de se concentrer sur les quantités, les conditions et le moment appropriés pour produire les rendements les plus élevés d'insectes. « Tout comme les agriculteurs modernes achètent des semences, les producteurs d'insectes comestibles achèteront des œufs congelés, les décongèleront et feront se développer les larves », explique Gilad. Le marché mondial des insectes comestibles est déjà estimé à 100 millions de dollars, mais le commerce de l'alimentation animale représente environ 400 milliards de dollars. Cela signifie que le marché potentiel pour des sources de protéines alternatives durables comme la farine d'insectes est énorme. Les trois fondateurs de FREEZEM espèrent que leur technologie donnera l'impulsion nécessaire pour rendre la production de mouches efficace, rentable et compétitive sur ce marché.

L'entreprise a été conçue dans WISe, le club d'entrepreneuriat pour les étudiants de l’Institut Weizmann des Sciences Gilad et Politi sont amis depuis la maternelle ; ils ont rencontré Alyagor grâce au club. Tous trois voulaient passer du monde universitaire à celui de l'industrie, et WISe, à travers des rencontres avec des entrepreneurs et des industriels, leur a donné les outils essentiels pour développer un modèle commercial et créer leur entreprise. Ils ont récemment signé un accord avec Yeda, l'organe de transfert de technologie de l'Institut Weizmann, et Yeda a également investi dans FREEZEM. 

 

Pour plus d'informations :

News@weizmann.ac.il

https://wis-wander.weizmann.ac.il/

 

 

 

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