מתכון להכנת ריר

אנחנו רגילים לחשוב על ליחה או ריר כמטרד ומודעים לנוזל הגוף הדביק הזה רק כשהוא מציק לנו – למשל כשאנחנו מקנחים את האף או מכחכחים בגרוננו. אבל לא לחינם הגוף שלנו מייצר יותר מליטר ריר ליום: חומר זה מגן על הדפנות הפנימיות החשופות לעולם החיצון, למשל בריאות או במעי. באחרונה פענחו מדעני מכון ויצמן למדע את מנגנון ההרכבה שמאפשר למרכיב העיקרי של ריר – החלבון מוצין (mucin) – להתארגן לשרשראות ענק (פולימרים) דמויות ספגטי התורמות למרקמו הצמיגי של הריר.

כשהגוף מייצר ריר שאינו בסמיכות הרצויה, במבנה המדויק או במיקום הנכון, הדבר עלול להוביל או לתרום להתפתחות מחלה. כך למשל ריר סמיך מדי סותם את דרכי הנשימה באנשים עם סיסטיק פיברוזיס, וריר מעיים שאינו יציב מספיק, לא מגן כהלכה על תאי דופן המעי העדינים ועלול להוביל למחלות מעי דלקתיות. יותר מכך, במחלות ממאירות, תאים סרטניים עלולים לייצר ריר המגן עליהם מפני טיפול תרופתי. הבנת המתכון שבאמצעותו נוצר הריר עשויה לעזור לתקן ריר פגום או, לחלופין, לפרק ריר המגן על תאים סרטניים. בנוסף, ידע זה עשוי לאפשר לפתח פולימרים מלאכותיים דמויי ריר לשימושים ביוטכנולוגיים שונים, למשל משחות טיפוליות שונות.

זהו מנגנון הרכבה עצמית מופלא המאפשר לעשרות מולקולות מוצין להתחבר זו לזו, זנב לזנב וראש לראש, ולייצר בדיוק רב פולימרים מורכבים דמויי ספגטי

מולקולת מוצין אמנם מורכבת מיותר מ-5,000 חומצות אמינו – אחד החלבונים הגדולים בגוף – אך כדי לשאת בנטל הביולוגי המוטל על כתפיה, עליה לחבור למולקולות מוצין נוספות. לכל מולקלת מוצין יש "ראש" המורכב מכ-1,500 חומצות אמינו ו"זנב" המורכב מכ-1,000 חומצות אמינו. בין הראש לזנב יש חלק גמיש, המונה כמה אלפי חומצות אמינו שאליהן קשורות מולקולות רבות של סוכר. כאשר מולקולות מוצין מתחברות זו לזו הן מצמידות קודם כל זנב לזנב, ולאחר מכן ראש לראש. עם זאת, עד כה היו מחלוקות לגבי אופן ההיצמדות; מחלוקות אלה נבעו מהקושי לבחון את המולקולות בשיטות הקיימות בגלל גודלן הרב, גמישותן, מעטה הסוכרים ונטייתן להידבק זו לזו. כמו כן, לא היה ברור כיצד מולקולות אלה, הדביקות בשני קצותיהן, מצליחות ליצור פולימרים  ארוכים דמויי ספגטי – ולא נסגרות לטבעות קטנות דמויות טורטליני.

תלמיד המחקר גבריאל שביט, שהוביל את המחקר במעבדתה של פרופ' דבורה פאס במחלקה לביולוגיה מבנית, יחד עם חברי קבוצה נוספים, הצליח לבודד ראשים של מולקולות מוצין שמקורן במעיים, וגילה כי חלק זה של החלבון מתארגן לחוטים ארוכים בסביבה חומצית במקצת. תנאים אלה אכן שוררים באברון גולג'י בתא שבו מורכבים חוטי המוצין. 

בהמשך, כאשר בחנו שביט ועמיתיו את מבנה חוטי המוצין בעזרת מיקרוסקופיה אלקטרונית קריוגנית מתקדמת, הם גילו כי ראשי החלבון מתחברים זוגות-זוגות – ולא בשלשות כפי שחשבו בעבר. יתרה מכך, פענוח המבנה התלת-ממדי של חוטי המוצין אִפשר להם להבין כיצד נמנעים מלהיווצר מעגלים סגורים דמויי טורטליני. ההסבר טמון בדרך שבה זוגות של מולקולות מוצין, שכבר נצמדו זו לזו בזנבותיהן, ממוקמים בתוך אברוני גולג'י בתא. אם ראשי הזוגות היו נצמדים אף הם, היו אכן נוצרים מעגלי טורטליני סגורים, אך הדבר נמנע הודות לסביבה החומצית ולמיקום המרחבי של הראשים – שני גורמים אלה מרחיקים את האזורים הדביקים של ראשי הזוגות זה מזה. לעומת זאת, אזורי הראש הדביקים של זוגות "שכנים" נמצאים בדיוק בזווית ובמרחק המאפשרים להם להיצמד ולהתהדק בקשרים חזקים, הקרויים קשרים דיסולפידיים.

זהו מנגנון הרכבה עצמית מופלא המאפשר לעשרות מולקולות מוצין להתחבר זו לזו, זנב לזנב וראש לראש, ולייצר בדיוק רב פולימרים מורכבים דמויי ספגטי. לאחר תהליך הייצור, כאשר הפולימרים מופרשים מתאים במעיים ובריאות, נמתחים חוטי המוצין, המבנה הדחוס שלהם נפתח, והם סופגים כמות מים אדירה המקנה לריר את דביקותו המוכרת; בו-בזמן הקשרים הדיסולפידיים שנוצרו בתא ממשיכים להחזיק יחד את המולקולות ולשמור על מבנה הספגטי. חשיפת אופן הייצור של הריר תאפשר לחקות את מנגנון ההרכבה העצמית באמצעות הנדסת רקמות או לנסות לשבש או לחזק אותו לצרכים רפואיים שונים.

במחקר השתתפו גם לב חמלניצקי, ליז אלברט, לביא שלמה ביגמן, ד"ר טל אילני, פרופ' יעקב לוי ופרופ' רון דיסקין מהמחלקה לביולוגיה מבנית; ד"ר נדב אלעד מהמחלקה לתשתיות למחקר כימי; וד"ר דוד מורגנשטרן מהמרכז הישראלי הלאומי לרפואה מותאמת אישית על-שם ננסי וסטיבן גרנד.