יש חדש תחת העָצָב

כמו שממיות המגדלות מחדש את זנבן, גם שלוחות תאי העצב במערכת העצבים ההיקפית יודעות להתחדש לאחר פציעה. למרבה הצער, לתאי העצב של מערכת העצבים המרכזית, קרי המוח וחוט השדרה, יש יכולת התחדשות מוגבלת הרבה יותר. בהתאם, מחלות המובילות להתנוונות ולמוות של תאי עצב במוח, כמו אלצהיימר, פרקינסון ו-ALS, הינן בלתי-הפיכות וחשוכות מרפא. מה מעניק דווקא למערכת ההיקפית – זו המחברת את המוח וחוט השדרה לאיברי הגוף – יכולת התחדשות מוגברת? מחקר חדש של מדעני מכון ויצמן למדע חושף כי לחלבון, שעד כה נצפה אך ורק במהלך ההתפתחות העוברית, יש תפקיד מפתח בהתחדשות תאי עצב בוגרים של מערכת העצבים ההיקפית.

כאשר תאים עובריים מתמיינים לתאים בוגרים, הרכב החלבונים שהם מייצרים משתנה. במקרה של תאי עצב, מקובל היה לחשוב שירידה ברמות של חלבון בשם PTBP1 בתאים עובריים, היא חלק מרכזי מהפיכתם לתאים בוגרים של מערכת העצבים. מחקרים קודמים אף הראו שעם השלמת תהליך ההתמיינות והפיכת התאים העובריים לתאי עצב בוגרים של מערכת העצבים המרכזית, ייצור החלבון נעצר כליל. ממצאים אלה הביאו בשנים האחרונות קבוצות מחקר לנסות לשחזר מהלך זה במעבדה: להוריד את רמות החלבון PTBP1 בתאים שאינם תאי עצב ובכך לייצר מהם תאי עצב בוגרים. התקווה הייתה שניתן יהיה ליישם שיטה זו בחולים עם מחלות עצביות ניווניות ולייצר בעבורם תאי עצב חדשים.

ואולם במחקר חדש, בהובלת החוקרת הבתר-דוקטוריאלית ד"ר סטפני אלבר והדוקטורנט פיירלואג'י די מתאו מקבוצת המחקר של פרופ' מיכאל (מייק) פיינזילבר במחלקות למדעים ביומולקולריים ולנוירוביולוגיה מולקולרית במכון, התגלה במפתיע כי חלבון ה-PTBP1 מתבטא לא רק בתאים עובריים שטרם עברו התמיינות, אלא גם בתאי עצב בוגרים – אמנם לא תאי עצב של מערכת העצבים המרכזית, אבל כן של זו ההיקפית. החוקרים גילו זאת לגמרי במקרה, בשעה שחקרו תהליכים בעצבי השת (העצב הסיאטי) של עכברים, עצבים היוצאים מעמוד השדרה ומגיעים עד לכף הרגל. הניסוי המקורי שביצעו החוקרים נועד לאתר מולקולות שמווסתות את קצב הייצור של חלבון אחר שנקרא KPNB1 – "קרון דואר" – האחראי לנשיאת מרבית המסרים המועברים מהשלוחות המרוחקות של תאי העצב אל גרעין התא. בין יתר תפקידיו, אחראי חלבון ה-KPNB1 לאותת לגרעין התא ששלוחה עצבית נפצעת, כדי שהתא יוכל לחדש אותה.

אלא שלפני שקרון הדואר יוכל לצאת לדרכו ולשאת מסרים מהשלוחות לגרעין, נדרש התא לשגר מולקולות אר-אן-אי שליח המכילות את ה"מתכון" לייצורו של קרון הדואר בנתיב הנגדי (מהגרעין לשלוחות). בדרך או בעת ההגעה ליעד, מולקולות אחרות עשויות להיקשר לשליח, לעכב או לזרז אותו ובכך לבקר את קצב הייצור של קרון הדואר. התגלית המפתיעה במחקר החדש הייתה כי לא זו בלבד ש-PTBP1 נכח בתאים הבוגרים, אלא הוא גם נקשר היטב לאר-אן-אי שליח של קרון הדואר. אבל האם וכיצד הוא משפיע על ייצורו ועל התחדשות תאי העצב?

""עשרות מיליוני בני-אדם ברחבי העולם סובלים ממחלות המביאות להתנוונות ולמוות של תאי העצב במוח. על מנת להבין מדוע נכשלת מערכת העצבים המרכזית בניסיונה להתחדש לאחר פגיעה, עלינו להבין תחילה כיצד מצליחה בכך מערכת העצבים ההיקפית"

כדי להשיב על שאלה זו, עקבו המדענים אחר תגובתם של תאי העצב לפציעה והבחינו כי לאחר שלושה ימים רמות ה-PTBP1 בתא החלו לעלות ובתוך שבוע הן הגיעו לרמות שיא. עם העלייה ברמות PTBP1 הבחינו החוקרים כי שלוחות תאי העצב מתחילות להתחדש. ריצוף מולקולות האר-אן-אי שליח שנקשרו ל-PTBP1 לאחר הפציעה גילה כי החלבון נקשר לא רק למולקולות האר-אן-אי של קרון הדואר, אלא גם לחלבונים אחרים הממלאים תפקיד בהתחדשות העצבית.

כדי להמשיך לחקור את פעילותו של PTBP1 בתאים בוגרים, העלימו אותו החוקרים מהתאים באמצעות הנדסה גנטית, והראו כי בעקבות כך נפגעה ההתחדשות של תאי עצב מסוג "קולטני אזעקה" – תאים שתפקידם לשדר תחושת כאב בתגובה לגירוי מזיק שעלול לפגוע ברקמה. המדענים בחנו גם האם להשתקת הגן יש השפעות נוספות וגילו כי היא העלתה את הרגישות לגירויים מכניים ולחום.

בניסיון להעמיק את ההבנה כיצד משפיע PTBP1 על התחדשות תאי העצב, בחנו החוקרים האם הוא משפיע גם על חלבון נוסף, RHOA – "מתג בקרה" חשוב בתהליך ההתמיינות וההתחדשות של תאי העצב. כשחלבון ה-RHOA מיוצר ברמות גבוהות, הוא משמש מעין מתג כיבוי המעכב את גדילת התאים. החוקרים גילו כי PTBP1 מדכא את הייצור של מתג הבקרה בשלוחות של תאי העצב ובכך מאפשר את צמיחתן והתחדשותן. שורת ממצאים אלה מחזקת את האפשרות שהייצור של PTBP1 בתאי עצב היקפיים הוא שמאפשר את התחדשותם היעילה, בשונה ממערכת העצבים המרכזית.

"עשרות מיליוני בני-אדם ברחבי העולם סובלים ממחלות המביאות להתנוונות ולמוות של תאי העצב במוח", אומר פרופ' פיינזילבר. "על מנת להבין מדוע נכשלת מערכת העצבים המרכזית בניסיונה להתחדש לאחר פגיעה, עלינו להבין תחילה כיצד מצליחה מערכת העצבים ההיקפית להתחדש. במחקר זה זיהינו חלבון מפתח בתהליך ההתחדשות של העצבים ההיקפיים, וכעת ניתן יהיה לבדוק האם וכיצד הוא משפיע על יכולת ההתחדשות המוגבלת של העצבים המרכזיים".

במחקר השתתפו גם ד"ר אגוסטינה די פיזיו, פיליפ פרוינד, ד"ר ניקולס פאנאיוטיס, ד"ר לטיציה מרבלדי, ד"ר אלה דורון-מנדל, ד"ר נטליה אוקלדניקוב וד"ר אידה רישל מהמחלקות למדעים ביומולקולריים ולנוירוביולוגיה מולקולרית במכון; ד"ר רינת נבו מהמחלקה למדעים ביומולקולריים במכון; מתיו ד' זדרדזינסקי, איירין דלה קוסטה, ד"ר סונג ג'ון לי, פרופ' פאביטרה ק' סהו ופרופ' ג'פרי ל' טוויס מאוניברסיטת קרוליינה הדרומית; ד"ר קטלין פ' מדזהירצקי ופרופ' אלמה ברלינגיים מאוניברסיטת קליפורניה בסן-פרנסיסקו; ד"ר ריקי קוואגוצ'י ופרופ' ג'ובאני קופולה מאוניברסיטת קליפורניה בלוס-אנג'לס.