הגן עם האצבע על דלת המקרר

לאבד תיאבון או לאבד את עצמך במקרר – שתי תגובות אפשריות, ודי נפוצות, למצבי לחץ. מחקר חדש של מדעני מכון ויצמן למדע חושף ציר ביולוגי מרכזי, שלא היה מוכר עד כה, מאחורי הקשר בין אכילה למצב רוח: תגובות גופניות ונפשיות ללחץ (stress) מתוזמרות על-ידי גן אחד, מעין מתג-על, שמתחיל לפעול במוח כבר ברחם.

כבר שנים ידוע שהגן המכונה Otp משחק תפקיד מפתח בהתפתחות המוח בעובר. במחקר שהתפרסם לאחרונה בכתב-העת המדעי Endocrinology נחשף שהגן ממשיך לפעול גם בבגרות ולמלא תפקיד מרכזי: ויסות מערכות הורמונליות חיוניות המשפיעות על התגובה ללחץ, על חילוף החומרים בגוף ואפילו על התנהגות. "גילינו שהתוכנית הגנטית שמעצבת את החיווטים במוח בזמן ההתפתחות העוברית ממשיכה למלא תפקיד מרכזי בחיים הבוגרים ומשפיעה בין היתר על מאזן האנרגיה בגוף", מדגיש פרופ' גיל לבקוביץ, שקבוצתו הובילה את המחקר בשיתוף פעולה עם קבוצת המחקר של פרופ' אלון חן, שתיהן במכון ויצמן למדע.

הגן Otp הפועל בגרעין התא, כה חיוני בשלב התפתחות המוח שבהיעדרו עוברי עכברים כלל אינם שורדים לאחר הלידה. בעבר חקרה קבוצתו של פרופ' לבקוביץ את הגן בעיקר בדגיגי זברה, שכן אצלם יש שתי גרסאות של הגן עם תפקידים חופפים, וביכולתם לשרוד גם כאשר גרסה אחת משתבשת. לפני יותר מעשור, הראתה הקבוצה ששיבוש באחת הגרסאות במוח המתפתח של הדגיגים משפיע עליהם בבגרותם ומונע מהם להגיב כראוי לסטרס. באותו מחקר הם הופתעו לגלות כי החלבון המיוצר על-ידי הגן Otp מצוי גם במוחו של דג בוגר, אבל לא ידעו לומר בשעתו מה תפקידו והאם הוא משמעותי.

כדי להבין מה, אם בכלל, התפקיד של Otp במוח הבוגר, בחרו המדענים במחקר החדש בחיית מודל מחוץ למים: עכברים. הם התמקדו באיזור קטן של המוח הקרוי היפותלמוס המעורב בתגובות לסטרס ואחראי על ויסות תפקודים הישרדותיים חיוניים, מרעב ושינה ועד רבייה. ההיפותלמוס מווסת תפקודים אלה באמצעות שליחים כימיים המשפיעים הן על המוח והן על הגוף כולו. "אנחנו נוהגים לקרוא להם הורמונים כשהם פועלים על איברי הגוף, ונוירו-פפטידים כשהם פועלים על המוח, אך בעצם מדובר באותן מולקולות", מסביר פרופ' לבקוביץ.

""זיהינו מתג-על חדש שאחראי על שיווי משקל ברמה הגופנית והנפשית"

המדענים פיתחו כלי גנטי שאפשר להם "לכבות" את הגן בקבוצות תאים ספציפיות בהיפותלמוס של עכברים בוגרים, וכך להימנע מפגיעה בהתפתחות המוח שלהם. בשורה של ניסויים בהובלת מדענית הסגל ד"ר יעל קופרמן ותלמידות המחקר מעיין טהור וטלי נחום, שאלו המדענים שאלה בסיסית: האם הגן פעיל ומשמעותי במוח הבוגר?

התשובה לשאלה הייתה כן מהדהד. כאשר Otp שובש, מערכות הסטרס של העכברים נכנסו להילוך גבוה. כמויות גדולות של הורמון הסטרס קורטיקוסטרון הופרשו לדם והעכברים פיתחו התנהגויות דמויות דיכאון: הם התקשו להתמודד עם מצבי לחץ, נראו מסתגרים ונטו "להרים ידיים" אל מול אתגרים; ניכר היה שהחוסן שלהם בפני סטרס קרס. בו-בזמן, חילוף החומרים שלהם יצא מאיזון: רמות הורמוני בלוטת התריס ירדו וכתוצאה מכך, ירד חום גופם, בעוד רמות הכולסטרול עלו. אף שהעכברים אכלו כרגיל ונשארו באותו משקל כמו קבוצת הביקורת, הם צברו יותר שומן והתגובה שלהם לאותות רעב נחלשה.

"גילינו ש-Otp מתפקד בעצם כמו מרכז בקרה ושליטה במוח הבוגר", אומרת ד"ר קופרמן. "הוא פועל גם בתאים שמגיבים לסטרס וגם בתאים שאחראים על בלוטת התריס, אשר משפיעה בתורה על חילוף החומרים בגוף כולו".

פרופ' לבקוביץ מציין שבבני-אדם, שתי מערכות תאים אלה קשורות אחת בשנייה. "דיכאון או חרדה עשויים להתפרש כמצבים נפשיים לגמרי, אך בדיקת דם עשויה לעיתים לגלות שהסיבה לכך היא חוסר איזון הורמונלי – רמה נמוכה של הורמוני בלוטת התריס, עלולה להשפיע גם על התגובה הנפשית לסטרס וגם על רמות הכולסטרול והסוכר בדם ועל חילוף החומרים כולו".

מנקודת מבט אבולוציונית, ממצאי המחקר חושפים יעילות מרשימה. בזמן התפתחות העובר Otp שולט על ייצור חלבונים שגורמים לתאי המוח להתמיין, ובהמשך החיים, אותן מערכות מולקולריות עוברות "הסבה מקצועית" ועוברות להתמודד עם אתגרי היומיום - מתגובה לסטרס ועד לשינויים במאזן האנרגיה בגוף. ברמת התא, Otp קולט אותות מהגוף ומהעולם בחוץ, מנתב אותם לדי-אן-אי, וכך קובע אילו מערכות הורמונים להפעיל ואיך להגיב לתנאים המשתנים.

"בעבר נחשב החלבון שמיוצר על-ידי Otp לפעיל במהלך ההתפתחות העוברית בלבד, אך כעת התברר שמדובר במתג-על ששומר על איזון לאורך כל החיים", אומר פרופ' לבקוביץ. "הוא לא רק בונה את המערכת – הוא גם דואג שהכול ימשיך לפעול חלק".

המחקר חשף גם רמה ניכרת של מורכבות – הוא הראה שהגן מצליח לשמר מאזן עדין בין רכיבים רבים. הוא שולט לא רק במסלול מולקולרי אחד אלא בכמה בו-זמנית, כולל מסלולים בעלי השפעה הפוכה או מנוגדת. בהיפותלמוס, למשל, הוא יכול לדרבן ייצור מולקולות המגבירות רעב וגם מולקולות המעודדות הוצאת אנרגיה, תוך שמירה על שיווי המשקל של המערכת.

"זיהינו מתג-על חדש שאחראי על שיווי משקל ברמה הגופנית והנפשית", אומר פרופ' לבקוביץ. "הבנה מפורטת יותר של פעילותו עשויה להוביל לטיפולים מדויקים וממוקדים יותר בהפרעות שונות מדיכאון וחרדה ועד סוכרת. במקום להשבית את כל המערכת כשמשהו בה מתערער, נוכל לנסות להחזיר אותה לאיזון".

קבוצת המחקר של פרופ' לבקוביץ היא במחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא, וקבוצתו של פרופ' חן – במחלקה למדעי המוח; שתי הקבוצות חברות גם במחלקה לנוירוביולוגיה מולקולרית. ד"ר קופרמן עומדת בראש היחידה לאפיון מטבולי בעכברים במחלקה למשאבים וטרינריים. במחקר השתתפו גם בתיה בכר ממעבדתו של פרופ' חן;  אסתר רגב וד"ר ז'נה בלכמן ממעבדתו של פרופ' לבקוביץ; ד"ר מיכאל צורי מהמחלקה למשאבים וטרינריים, וד"ר יעקב בירן ממכון וולקני.