בין תיקון לסיכון

 

 

 

קסרודרמה פיגמנטוסום, או בקיצור XP, היא מחלה תורשתית נדירה המתבטאת בכך שהעור אינו מסוגל לתקן את הדי-אן-אי שלו לאחר שניזוק מקרינת השמש ומגורמים אחרים. פגם זה כשלעצמו עלול להגדיל פי 5,000 את הסיכון לחלות בסרטן עור.

 

באחת מגרסאות המחלה, המסומנת באותיות XPV, מנגנון תיקון הדי-אן-אי דווקא תקין ומתפקד כראוי, אבל הפגם מצוי ביכולת לעקוף נזקי קרינת השמש, מבלי לסלקם מהדי-אן-אי. מנגנון זה, המתפקד כקו הגנה שני נגד נזקי די-אן-אי, נחוץ במצבים בהם אין אפשרות לתיקון מלא המסלק את הנזק ומשחזר את קוד הדי-אן-אי המקורי. במחקר חדש שפורסם באחרונה בכתב-העת של האקדמיה האמריקאית למדעים (PNAS), מדווחים פרופ' צבי ליבנה ותלמיד המחקר עומר זיו מהמחלקה לכימיה ביולוגית במכון ויצמן למדע, כיצד עלה בידיהם לגלות את הדרך שבה תאים מנסים להתמודד עם המוטציה הזאת, שלא אחת גורמת לפריצתם של תהליכים סרטניים.

 

מנגנוני התיקון הפועלים בדרך של עקיפת הנזק נחוצים במיוחד בתהליך שיכפול הדי-אן-אי, כאשר הסליל הכפול של הדי-אן-אי נפרד לשניים, וכל גדיל בודד משמש תבנית ליצירת גדיל נגדי חדש. למעשה, המנגנון פועל בשלושה מעגלי אבטחת מידע, כשבכל שלב, רמת הדיוק של המערכת פוחתת, ומידת הסיכון להיווצרות מוטציות עולה. המרכיב הראשון של המערכת הוא האנזים המשכפל די-אן-אי, הקרוי די-אן-אי פולימרז. זהו אנזים דייקן וחסר פשרות. הוא "רוכב" על גדיל הדי-אן-אי הבודד, קורא אותו, ומייצר על-פי המיתאם הכימי הגנטי הקבוע גדיל די-אן-אי נגדי. כאשר האנזים הזה נתקל בפגם שנגרם לגדיל הגנטי כתוצאה מנזק כלשהו, הוא נעצר ומפסיק את תהליך השיכפול. מכיוון שהפסקת השיכפול היא, למעשה, גזר-דין מוות לתא, נכנס בשלב זה לתמונה אנזים משכפל אחר, הקרוי די-אן-אי פולימרז אטה. אנזים זה מוכן "לקחת סיכון" מסוים ולהכניס אות כלשהי, על-פי המאפיינים השונים של מקטעי הדי-אן-אי שלפני הנזק. בדרך זו הוא מצליח לפעמים לבצע תיקון נכון, אבל לעיתים הוא טועה, ויוצר מוטציות, שרובן אינן מזיקות. פגם תורשתי בדי-אן-אי פולימרז אטה הוא זה הגורם למחלה התורשתית XPV.

 

מדעני המכון ביקשו להבין מה קורה בחולי XPV, בהם חסר האנזים ה"פשרן" הזה, המתמחה בעקיפת נזקים הנגרמים כתוצאה מקרינת שמש. פרופ' ליבנה ועומר זיו, יחד עם ניקולס ג'יאסינטוב מאוניברסיטת ניו-יורק (NYU), וסטושי נאקאג'ימה ואקירה יאסוי מאוניברסיטת טוהוקו שביפן, מצאו שכדי לחפות על חסרונו של די-אן-אי אטה נכנסים לפעולה לפחות שלושה אנזימים שונים: די-אן-אי פולימרז איוטה, קאפה וזטה. שלושת אלה חולקים ביניהם את המשימה, אלא שהם עושים זאת תוך נטילת סיכון גבוה בהרבה. במקום האותיות הגנטיות הפגומות, הם מכניסים אותיות שונות באופן אקראי, מה שמגדיל את הסיכון ליצירת מוטציות עד פי-20 בהשוואה לסיכון שנוטל - באנשים בריאים - האנזים די-אן-אי פולימרז אטה.

 

"אחד ההיבטים המרתקים של מחקר זה", אומר פרופ' ליבנה, "הוא ההמחשה של הדחף הביולוגי לחיים, הממשיך לקיים את התא החי גם כאשר מעגל אבטחת מידע חשוב של הקוד הגנטי קורס, והמחיר הוא שיעור גבוה של מוטציות, וסיכון גדול לסרטן".