למה חולי סוכרת רגישים יותר לזיהומים בדרכי הנשימה?

בשנת 2020, עם פרוץ מגפת הקורונה, צפה מחדש במלוא עוצמתה שאלה מדעית שנותרה ללא מענה: מדוע 35% מהחולים שמתו מסיבוכים של קורונה היו גם חולי סוכרת? שנים קודם לכן כבר היה ידוע כי חולי סוכרת הם בסיכון מוגבר לסיבוכים עקב חשיפה למחוללי מחלות נשימתיים, אך הסיבה לרגישות זו נותרה בגדר תעלומה. במחקר חדש המתפרסם השבוע בכתב-העת המדעי Nature, חושפים מדעני מכון ויצמן למדע כי רמות סוכר גבוהות בדם פוגעות בתפקוד תת-קבוצה של תאי המערכת החיסונית בריאות ובכך משבשות את התגובה החיסונית נגד זיהומים נשימתיים. המדענים ממעבדתו של פרופ' ערן אלינב במחלקה לאימונולוגיה מערכתית מציגים במחקר גישות טיפוליות שעשויות לאפשר לצמצם באופן משמעותי את הסיכון הנשקף לחולי סוכרת מזיהומים בדרכי הנשימה.

יותר מ-500 מיליון איש ברחבי העולם מתמודדים עם סוכרת, ושכיחות המחלה צפויה לעלות עוד יותר בעשורים הקרובים. מכיוון שהן סוכרת והן מחלות של דרכי הנשימה הן שתיים מסיבות המוות השכיחות ביותר בעולם כיום – מקום 9 ו-4 בהתאמה – להבנת הקשר ביניהן צפויות להיות השלכות רפואיות מרחיקות לכת. כדי לשפוך אור על קשר זה, בדק צוות המחקר במעבדתו של פרופ' אלינב, בהובלת ד"ר סמואל נובס, ד"ר אלכסנדרה קולודזיקה וד"ר סהיב עאבדין, מה קורה במודל עכברים של סוכרת מסוג 1 ו-2 בעת חשיפה לנגיפים שונים של דרכי הנשימה. בדומה לבני-אדם סוכרתיים, כאשר נחשפו העכברים הסוכרתיים למחוללי מחלה ריאתיים, כגון נגיף השפעת, הם פיתחו זיהום ריאות חריף ואף קטלני. בניסיון למצוא את הגורם לרגישות זו, ניתחו החוקרים את ההבדלים בהתבטאות הגנים ביותר מ-150,000 תאי ריאה של עכברים סוכרתיים ולא סוכרתיים באמצעות שיטות מתקדמות לריצוף החומר הגנטי ברמת התא הבודד. בנוסף, ניתחו החוקרים לעומק את התבטאות הגנים בתאי המערכת החיסונית שבריאותיהם של העכברים הסוכרתיים שנדבקו.

שורת הבדיקות חשפה תפקוד לקוי של תאי המערכת החיסונית המכונים תאים דנדריטיים – תאים שתפקידם לנצח על הוצאתה לפועל של תגובה חיסונית ממוקדת ויעילה נגד זיהומים ריאתיים. "רמות סוכר גבוהות בדם משבשות באופן חמור את פעילותה של תת-קבוצה של תאים דנדריטיים בריאות, ופוגעת ביכולתם של שומרי סף אלה לשלוח את המסרים המולקולריים הנדרשים להפעלתה של תגובה חיסונית יעילה", אומר ד"ר נובס. "כתוצאה מכך, הזיהום בעכברים הסוכרתיים התפשט ללא מעצורים".

אבל מהו המנגנון שבאמצעותו רמות סוכר גבוהות בדם משבשות את התפקוד התקין של תאים דנדריטיים ריאתיים? החוקרים זיהו כי רמות סוכר גבוהות בדם הובילו לשינויים בחילוף החומרים בתאים אלה ולהצטברותם של תוצרי לוואי מטבוליים אשר שיבשו בתורם את מנגנוני הבקרה הגנטית של התאים ופגעו בייצור החלבונים הדרושים לתגובה חיסונית יעילה. "המנגנון שמצאנו יכול להסביר מדוע המערכת החיסונית של חולי סוכרת אינה מסוגלת להילחם ביעילות נגד זיהומים ריאתיים", אומרת ד"ר קולודזיקה.

""ממצאים אלה מרגשים במיוחד, שכן הם מסמנים אופק טיפולי ומראים כי ניתן להתגבר על הנטייה של חולי סוכרת לפתח זיהומי ריאות חריפים"

לאחר שחשפו מנגנון המשבש את פעולת המערכת החיסונית בסוכרת, בחנו המדענים האם וכיצד אפשר למנוע כשל זה. המדענים הראו כי שליטה הדוקה ברמות הסוכר בדם בעכברים הסוכרתיים באמצעות מתן אינסולין, שיפרה את יכולתם של התאים הדנדריטיים להוציא לפועל תגובה חיסונית יעילה. לחלופין, מתן מולקולות קטנות שביכולתן למנוע את השיבושים המולקולריים הנגרמים לתאים הדנדריטיים, אפשר להם להוציא לפועל תגובה חיסונית יעילה – גם כשרמות הסוכר בדם נותרו גבוהות. "ממצאים אלה מרגשים במיוחד, שכן הם מסמנים אופק טיפולי ומראים כי ניתן להתגבר על הנטייה של חולי סוכרת לפתח זיהומי ריאות חריפים", אומר ד"ר עאבדין ומוסיף כי הממצאים מדגישים את הצורך בניטור קפדני של רמות הסוכר בחולי סוכרת, כולל בזמן מחלה.

"הממצאים שלנו מספקים, לראשונה, הסבר לכך שחולי סוכרת רגישים יותר לזיהומים בדרכי הנשימה", מסכם פרופ' אלינב. "הקפדה יתירה על רמות הסוכר בדם עשויה להפחית את הסיכון המובהק הזה. עם זאת, ישנם חולי סוכרת שקשה יותר לשלוט ברמות הסוכר שלהם, ייתכן שעבורם הפתרון הוא פיתוח תרופות המבוססות על המולקולות הקטנות שנבדקו במחקר. ייתכן כי טיפול מקומי בשאיפה בתרופות עתידיות אלה יוכל להגביר את יעילותן ולהפחית תופעות לוואי אפשריות שלהן".

במחקר השתתפו ד"ר ניר חורש, ד"ר גאיאטרי מוהפטרה, ד"ר ריאן-ג'יימס הודג'טס, ד"ר איגור ספיבק, ד"ר לביאל פלוהר, ד"ר דניס קויאטקובסקי, ד"ר מלי דורי-בכש, ד"ר ימינג הא, ד"ר חגית שפירא, כריסטין בוטשרניקוב, אלה הרצוג, סופיה היינדורף ושרה פריני מהמחלקה לאימונולוגיה מערכתית במכון ויצמן;  פרופ' איילת ארז וליטל אדלר מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון ויצמן; פרופ' אלון הרמלין וד"ר נועה סטטנר מהמחלקה למשאבים וטרינריים במכון ויצמן; ד"ר אלכסנדר ברנדיס וטבי מלמן מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים במכון ויצמן; ד"ר ינס פושהוף ולנה שור מהמרכז הגרמני לחקר הסרטן (DKFZ), היידלברג, גרמניה; ד"ר אריה מוסאיוף וד"ר אניש זכריה מהאוניברסיטה העברית בירושלים; ופרופ' מנפרד קופף מ-ETH, ציריך, שוויץ.