לפתוח סתימות במערכת החיסונית

כדי שהכיור יוצף צריכים להתקיים שני תנאים – מים זורמים ופתח ניקוז סתום. כשאנו מזדקנים, מוצף גופנו בתאים "מזדקנים" (senescent cells) – תאים שמפסיקים להתחלק, ובמקום למות ולפנות את דרכם נותרים פעילים ומצטברים. מחקרים מהשנים האחרונות הראו כי העלמתם עשויה לדחות התפרצות של מחלות זקנה, להפחית דלקתיות ולהאריך חיים. ואולם על-אף ההבטחה הגדולה, אין כיום תרופה הפוגעת בתאים אלה באופן ממוקד ויעיל. כעת, מדעני מכון ויצמן למדע חושפים את הצד השני של המשוואה: כיצד "סותמים" התאים המזדקנים את פתח הניקוז של המערכת החיסונית ומונעים ממנה לבצע את מלאכתה ולהיפטר מהם. במחקר שהתפרסם לאחרונה בכתב-העת המדעי Nature Cell Biology, הראו החוקרים כי ניתן לשחרר "סתימה" זו באמצעות אימונותרפיה – אותו דור חדש של טיפולים המחוללים מהפכה בתחום רפואת הסרטן. ממצאים אלה בעכברים עשויים לסלול את הדרך לטיפולים חדשניים במחלות זקנה ובמחלות כרוניות נוספות.

מעבדתו של פרופ' ולרי קריז'נובסקי במחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון חוקרת כבר שנים את התהליכים הביולוגיים המאפיינים הזדקנות ובפרט את מעורבותם של תאים מזדקנים בדלקות כרוניות ובמחלות זקנה. מודל מתמטי שפיתחו בשנת 2019 פרופ' אורי אלון מהמכון בשיתוף עם פרופ' קריז'נובסקי חזה כי בעוד בגיל צעיר תאים מזדקנים מפונים מהגוף בתוך ימים בודדים ולכן אינם מצטברים, בזקנה הם מצליחים לעכב את הפינוי של עצמם. כעת, במחקר בהובלת ד"ר ג'וליה מג'ווסקה וד"ר עמית אגרוול, חושפים החוקרים את המנגנון שמאפשר זאת – התחמקות ממערכת החיסון במנגנון דומה לזה המתרחש בסרטן. החוקרים גילו כי תאי ריאה מזדקנים בעכברים מבטאים רמות גבוהות של חלבונים המדכאים את המערכת החיסונית, ובפרט החלבון PD-L1. חלבון זה הוא שם דבר בתחום רפואת הסרטן ויעד בולט לפיתוח תרופות, שכן ידוע כי תאים סרטניים משתמשים בו כדי לפגוע ביכולתה של המערכת החיסונית לזהות ולהשמיד אותם.

""הטיפול לא עצר אמנם את השעון הביולוגי, אך הצליח להעלים תאים מזדקנים בעכברים ואף להפחית את הפרשתם של חלבונים מעודדי דלקת"

אבל כיצד נוצר מלכתחילה ביטוי יתר של חלבון המדכא את פעולת המערכת החיסונית בתאים אלה? ובכן, תהליך הזדקנות תאים משול ללחיצה על הגז והבלמים במקביל: מצד אחד, לחיצה על דוושת הגז גורמת לתא להמשיך להיות פעיל מאוד, ומצד שני לחיצה על הבלמים גורמת לעצירת מחזור חייו התקין ולהפסקת התחלקותו; מסיבה זו בדיוק מכונים תאים אלה לעיתים "זומבים". מרכיב מרכזי בדוושת הבלם הוא החלבון p16 אשר מעכב שכפול די-אן-אי בתא. המדענים זיהו במחקר כי קיים מתאם בין העלייה ב-p16 במהלך הזדקנות התא והעלייה ברמות PD-L1. הם אף פיצחו את המנגנון המולקולרי מאחורי עלייה זו: p16 מעכב תהליך טבעי בתא המסמן חלבוני PD-L1 כמיועדים לפירוק.

לא למבוגרים בלבד

אבל לתאים המזדקנים חשיבות לא רק בזקנה, וקבוצתו של פרופ' קריז'נובסקי כבר הראתה בעבר כי הצטברותם משחקת תפקיד בין היתר גם במחלות ריאה כרוניות. במחקר הנוכחי, הראו החוקרים כי העלייה בחלבון PD-L1 מתרחשת לא רק בזקנה, אלא גם במודל עכבר של מחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD) – מחלה המאפיינת לרוב מעשנים. המדענים לא הסתפקו במודל עכבר וחשפו כי גם בבני-אדם עם COPD ישנם תאים מזדקנים המבטאים רמות גבוהות של p16 ו-PD-L1.

משהתברר כי תאים מזדקנים, כמו תאי סרטן, מבטאים רמות גבוהות של PD-L1 המסייע להם לחמוק ממערכת החיסון, שיערו החוקרים כי ניתן יהיה לנצל עובדה זו כדי לפגוע בתאים המזדקנים באופן ממוקד יחסית, למשל באמצעות נוגדן מאושר לשימוש בסוגים שונים של סרטן שביכולתו לזהות PD-L1 על המעטפת של תאים ולהפעיל נגדו תאים של המערכת החיסונית. החוקרים בדקו את פעולת הנוגדן בעכברים מזדקנים וכן בעכברים עם פגיעות דלקתיות קצרות מועד וכרוניות בריאה. בהתאם להשערות, הטיפול בנוגדן עורר לפעולה את תאי T – הלוחמים של המערכת החיסונית – ותאי חיסון נוספים והוביל לצמצום באוכלוסיית התאים המזדקנים.

"הטיפול שבדקנו לא עצר אמנם את השעון הביולוגי, אך הוא הצליח להעלים תאים מזדקנים בעכברים ואף להפחית את הפרשתם של חלבונים קטנים מעודדי דלקת בזקנה ובמחלות כרוניות", אומר פרופ' קריז'נובסקי. "PD-L1 מתבטא ברמות גבוהות בתאים מזדקנים אך לא רק בהם, לכן אנו סבורים שהמפתח ליצירת טיפול ממוקד ויעיל יהיה להנדס נוגדנים שמזהים במקביל שני חלבונים - PD-L1 וסמן נוסף של הזדקנות. תגלית זו נותנת תקווה שאימונותרפיה תוכל לשמש בעתיד כטיפול לא רק בסרטן אלא גם בדלקות כרוניות ובמחלות זקנה".

במחקר השתתפו גם ד"ר אבי מאיו, ליאור רויטמן, אילנית סופר, ד"ר אבי מימון ופרופ' אורי אלון מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון; רישיתה צ'טרג'י וד"ר ג'רמילה קרלובה מהמחלקה לאימונולוגיה ורגנרציה ביולוגית במכון; ד״ר תומר לנדסברגר, יונתן קצנלנבוגן ופרופ' עידו עמית מהמחלקה לאימונולוגיה מערכתית במכון; ד"ר תומר מאיר סלמה וד"ר אפרת חגי מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים במכון; חואן-פליפה פרז-קוריה ופרופ' וולפגנג וגנר מהאוניברסיטה הטכנית של ריין-וסטפאליה בגרמניה (RWTH Aachen).