מסע בארץ הלמה

 

כל ילד לומד, כבר בגיל צעיר מאוד, לשאול את שאלת המפתח "למה?". לעיתים, התשובה היחידה אותה הוא מקבל היא "ככה", אולם לעיתים התשובה מפתיעה ומובילה לעולם מלא של גילויים. זה בדיוק מה שקרה כאשר שרשרת אקראית של חומצות אמינו (פולימר) אושרה על-ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) כתרופה למחלת הטרשת הנפוצה. פרופ' מיכאל סלע, פרופ' רות ארנון וד"ר דבורה טייטלבאום (שמתה באחרונה), שחקרו את השפעתם של פולימרים סינתטיים דמויי חלבון על מערכת החיסון של עכברים בסוף שנות ה-60 של המאה הקודמת, הופתעו לגלות כי אחד הפולימרים בהם השתמשו מקל על תסמיני מחלה ניסויית בחיות, המהווה מודל למחלת הטרשת הנפוצה, אותה משרים על-ידי הזרקת חלבון של המוח. תוצאות אלה  עמדו בניגוד להשערת המחקר שלהם - על פיה הפולימר יגרום דווקא להתעוררות המחלה, בגלל הדמיון בינו לבין חלבון המצוי במוח. למרות שבאותו שלב לא ברור היה מדוע הפולימר מדכא את המחלה, או כיצד הוא עושה זאת, המחקר והפיתוח נמשכו, ובעקבותיהם, בשנת 1996, אושרה לשימוש התרופה - שקיבלה את השם המסחרי "קופקסון". מאז אותה תגלית זרמו קופסאות רבות של "קופקסון" בקווי הייצור של חברת "טבע", דבר שהשפיע על הכלכלה הישראלית כולה, ותרם להתפתחותה של "טבע" לאחת מחברות התרופות הגדולות בעולם. פרופ' ארנון, מצידה, יצאה למסע ממושך ב"ארץ הלמה", ורבים ממחקריה עד היום מוקדשים לחשיפת הדרכים שבאמצעותן מצליח פולימר זה להקל על חולי טרשת נפוצה.

 

מחלת הטרשת הנפוצה מתפרצת כאשר הגוף פותח במלחמה כנגד עצמו: תאי T של המערכת החיסונית, שבמצב רגיל נלחמים בפולשים זרים המסכנים את הגוף, מזהים בטעות את חלבוני המיאלין, אשר עוטפים את תאי העצב, כגורם זר שיש לתקוף. בזירת הקרב מתפתחת דלקת, שגורמת נזקים בלתי הפיכים לתאי העצב. בנוסף, הפגיעה במיאלין מעכבת את מעבר האות העצבי, ובהמשך  בולמת אותו לחלוטין, מה שעלול לגרום שיתוק ואפילו מוות. בשלב ראשון ביקשו פרופ' ארנון, פרופ' סלע וד"ר טייטלבאום, יחד עם ד"ר רינה אהרוני שהצטרפה לצוות המחקר, להבין את מהלכיהם של הכוחות הלוחמים במלחמה האוטו-אימונית - תאי המערכת החיסונית, ולזהות כיצד משפיע ה"קופקסון"  על תאים אלה. החוקרים גילו, כי התרופה משבשת את רצף האירועים שבמהלכם מזהים תאי ה-T את המיאלין כגורם זר. בנוסף, הקופקסון מעודד את התרבותם של תאים חיסוניים מסוג אחר - תאים מווסתים, שמרגיעים את פעילות המערכת החיסונית. באמצעות שני מנגנונים אלה מצליחה התרופה לרסן את פעילות היתר ההרסנית של תאי ה-T, ולהאט את התהליך הדלקתי.

 

בהמשך ניגשה פרופ' ארנון לבדוק את מוקד האירועים - מערכת העצבים המרכזית. במחקר שביצעה באחרונה עם ד"ר רינה אהרוני מהמחלקה לאימונולוגיה וד"ר רעיה עילם מהמחלקה למשאבים וטרינריים, אשר התפרסם בכתב-העת המדעי The Journal of Neuroscience, הוכיחו המדעניות כי  ה"קופקסון" מצליח להפחית את הנזק הנגרם לתאי העצב ולאקסונים. התברר, כי התרופה מגבירה הפרשת חומרים כימיים שונים, אשר מסייעים להגנה על תאי העצב ואף תורמים להתחדשותם. בעכברים שטופלו ב"קופקסון" אפשר היה להבחין בהתרבות מוגברת של תאי עצב, בנדידה של התאים החדשים אל מקום הנזק, ובהתמיינות תאים אלה לתאי עצב בוגרים המסייעים לשיקום האיזור הפגוע. מדובר בתהליכי תיקון המתחוללים בגוף באופן טבעי, בתגובה לפגיעה או מחלה; אך במקרה של טרשת נפוצה, מנגנוני התיקון האלה קורסים. ה"קופקסון" מחזק את התהליכים הטבעיים האלה, וכך מסייע לגוף לתקן את הנזק שגורמת המחלה.

 

במחקר אחר, שפורסם באחרונה בכתב-העת המדעי "רשומות האקדמיה הלאומית למדעים של ארה"ב" (PNAS), מדווחת פרופ' ארנון על ממצאים שעולים ממחקר שהתמקד בסימן המובהק ביותר למחלת הטרשת הנפוצה - הפגיעה בחלבוני המיאלין. האם ייתכן כי בנוסף להגנה ולתיקון של תאי העצב יכולה התרופה למנוע את הנזק למיאלין, ואולי אף לתרום לשיקומו? כדי לעקוב אחר מצב המיאלין בעכברים חולים, ובעכברים מטופלים באמצעות "קופקסון", השתמשה פרופ' ארנון בשיטה של מיקרוסקופיית אלקטרונים  "רטובה" מבית חברת "קוונטומיקס". שיטה זו פותחה על-ידי ד"ר אורי זיק בעת שהיה תלמיד מחקר במעבדתו של פרופ' אלישע מוזס, במחלקה לפיסיקה של מערכות מורכבות במכון ויצמן למדע. טכנולוגיה מתקדמת זו מאפשרת לצפות בדוגמאות ביולוגיות באמצעות מיקרוסקופ אלקטרונים סורק, מבלי להעביר אותן תהליך ייבוש. באופן זה מתקבלת תמונה המייצגת את מבנה הרקמה החיה בצורה נאמנה יותר למציאות.

 

צוות החוקרים, שכלל את פרופ' ארנון, פרופ' סלע, ד"ר אהרוני, ד"ר רעיה עילם וד"ר אביה הרשקוביץ מהמחלקה לאימונולוגיה, בסיוע מיכל בלומברג-חזן מחברת "קוונטומיקס", גילה כי טיפול באמצעות "קופקסון" צמצם במידה גדולה את הנזק הנגרם למיאלין, והאיץ את תהליכי השיקום הטבעיים. הטיפול בעכברים באמצעות התרופה היה יעיל הן כאשר ניתן כגורם מונע, כלומר לפני התפתחות המחלה, והן כאשר ניתן כטיפול בשלביה המוקדמים ואף המאוחרים - הכרוניים - של המחלה. צביעה ייחודית של חלבוני המיאלין באמצעות נוגדנים סיפקה הוכחה נוספת לכך שהתרופה אכן מונעת את הנזק הנגרם למיאלין, וייתכן שאף מעודדת יצירה מחודשת שלו. כיצד בדיוק היא  עושה זאת? מתברר כי ה"קופקסון" מגייס למערכה את התאים שיודעים להתמודד עם הנזק ולתקן אותו. אלה הם תאי אב של מערכת העצבים (כלומר תאים בשלבי התפתחות מוקדמים), אשר מתפתחים לתאים מייצרי מיאלין. בעכברים שטופלו באמצעות "קופקסון" נראתה התרבות מוגברת של תאים אלה, והם נדדו אל מקומות הפגיעה במיאלין. ה"קופקסון" תרם גם להארכת משך חייהם של העכברים, הודות לפעילותו המפחיתה דלקת. 

 

פרופ' ארנון: "הממצאים שלנו מספקים לראשונה הוכחה ישירה ליצירה מחודשת של מיאלין בהשפעת ה'קופקסון'. בניגוד לסברה המסורתית, שלפיה מערכת העצבים המרכזית אינה ניתנת לשיקום, ממצאי מחקר זה מצטרפים למחקרים נוספים מהעת האחרונה, המצביעים על יכולת התחדשות של מרכיבים שונים במערכת - תאי העצב ומעטפת המיאלין אשר עוטפת אותם".